2014 Fiscal Year Annual Research Report
π結合の連続活性化を基軸とする革新的分子変換法の開発と創薬リードの創出
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24689001
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大野 浩章 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30322192)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 多重結合 / 連続反応 / 全合成 / 化合物ライブラリー / アルカロイド / 薬らしさ / インドール / 金触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、コンビナトリアルケミストリーとハイスループットスクリーニングの発展により、多数の化合物を一挙に合成しアッセイすることが可能になった。一方で、単純な組成からなる化合物を網羅的に合成することがヒット化合物を見出す上で必ずしも効率的でないことが明らかになりつつある。このような背景下、ドラッグライクな天然物型複素環化合物の重要性が再認識されている。ドラッグライクな天然物型複素環化合物を多連続反応により一挙に構築し、多様性指向型合成に展開することが可能となれば、ヒット率の高い化合物ライブラリーを構築する上で極めて有用な方法論となる。報告者は、天然物型ドラッグライク化合物に由来する創薬リードを創出するための基礎的知見を得ることを目的として、平成26年度にはインドール系複素環骨格の効率的構築法の開発研究を実施した。
(1) Akuammiline alkaloid類の合成研究
三連続環化反応を用いたaspidophyline Aの不斉全合成研究を行った。トリイン型基質に対して種々の金触媒作用させたところ、インドール形成に続くヒドリアリール化は期待通りに進行したものの、続いて窒素官能基の脱離反応が優先し、三連続環化反応が進行しないことが判明した。エンインを用いた連続環化も成功しなかった。一方で、strictamine骨格構築反応の検討においては、テトラヒドロカルボリン型基質の環化反応が期待通りに進行し、目的の四環性骨格を構築することに成功した。
(2) [4 + 2]型環化反応を用いた4,7-二置換インドールの合成
金触媒存在下、種々の共役ジインに対してピロールを作用させると、目的の連続ヒドロアリール化反応が進行し、対応する二置換インドールが良好な収率で得られることを明らかにした。一方で、非対称ジインを用いた反応における位置選択性の制御に課題があるため、さらに検討を加える必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、akuammiline alkaloid類の合成研究において基本骨格構築反応の開発に成功し、新規インドール形成反応の開発に成功したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までの検討により、strictamineのA～D環部分の構築に成功した。今後は、Heck反応、ラジカル反応、およびMichael付加反応等を種々検討し、残るE環部分の構築について詳細な検討を加える。引き続き、不斉Pictet-Spengler反応等の利用により、strictamineの不斉全合成の達成を目指す。
[4 + 2]型インドール合成反応においては、エンイン型基質を用いた位置選択性の制御と、分子内反応を用いた縮環インドールの合成を試みる。引き続き、アジドアルキン型基質を用いた多連続環化反応による高度縮環型カルバゾールの合成とdictyodendrin Aの全合成への応用を試みる。
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| Causes of Carryover |
複数のアプローチについて詳細な検討を加えながら研究を進め、平成26年度にターゲットとなる天然物を2つ新たに決定した。このことにより、有望な合成経路において利用する環化前駆体の大量合成を次年度以降に実施することとなったため、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
【物品費】出発原料となるトリプタミン、アルキン系化合物、およびアニリン系化合物や、多連続反応の触媒となる金錯体、銀塩の他、シリカゲル、溶媒、ガラス器具を購入する予定である。
【旅費】情報収集および研究成果発表を目的とした学会参加に充当する。
【人件費・謝金、その他】データ整理を依頼するための謝金、機器修理費用、分析依頼料に充当する。
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