2015 Fiscal Year Annual Research Report
π結合の連続活性化を基軸とする革新的分子変換法の開発と創薬リードの創出
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24689001
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大野 浩章 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30322192)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 多重結合 / 連続反応 / 全合成 / 化合物ライブラリー / アルカロイド / 薬らしさ / ストリクタミン / 金触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、コンビナトリアルケミストリーとハイスループットスクリーニングの発展により、多数の化合物を一挙に合成しアッセイすることが可能になった。一方で、単純な組成からなる化合物を網羅的に合成することがヒット化合物を見出す上で必ずしも効率的でないことが明らかになりつつある。このような背景下、ドラッグライクな天然物型複素環化合物の重要性が再認識されている。ドラッグライクな天然物型複素環化合物を多連続反応により一挙に構築し、多様性指向型合成に展開することが可能となれば、ヒット率の高い化合物ライブラリーを構築する上で極めて有用な方法論となる。報告者は、天然物型ドラッグライク化合物に由来する創薬リードを創出するための基礎的知見を得ることを目的として、平成27年度にはインドール系複素環骨格の効率的構築法の開発研究とアクアミリンアルカロイドの全合成研究を実施した。
(1) 金触媒を用いた連続環化反応によるインドール系複素環骨格の構築
縮環インドレニン誘導体の新規合成法をデザインし、検討を行った。窒素上にメチル基とプロパルギル基を有する2-アルキニルアニリン誘導体に対して金触媒を作用させると、プロパルギル基の転位とアレニルインドールに対する求核的環化反応が期待通りに進行し、目的のインドリンが高収率で得られた。転位するプロパルギル基上に求核部位を有するトリインに対して金触媒を作用させたところ、アレニルインドール中間体の生成に引き続いて、求核的環化反応が連続的に進行し、ヘテロ五員環縮環型カルバゾールを一挙に合成することに成功した。
(2) アクアミリンアルカロイドの全合成研究
ストリクタミンの全合成研究において、金触媒を用いたテトラヒドロカルボリン誘導体の環化反応が期待通りに進行した。その後の変換により既知の環化前駆体に導き、形式全合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の予定では、平成27年度中にストリクタミンの全合成を完成させる予定であったが、最終工程であるE環構築反応が予想以上に難しく、研究の完成が遅れている。一方で、金触媒を用いた連続環化反応によるインドール系複素環骨格の構築反応の開発研究は極めて順調に進展し、十分な研究成果を得ることができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
ごく最近になって、同じE環構築反応を用いたストリクタミンのラセミ全合成が報告された。報告された収率は低いものであるが、同じ方法を用いれば全合成が達成できるものと見込まれる。今後は、我々が独自に開拓した不斉合成経路による環化前駆体のスケールアップ合成を行い、報告された反応を用いてストリクタミンの不斉全合成を目指す。
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| Causes of Carryover |
ストリクタミンの全合成研究において、鍵反応である金触媒環化反応によりA-D環を構築することに成功した。引き続き、研究期間内にE環の構築と官能基変換を行い、ストリクタミンの不斉全合成を達成することを目指していたが、E環の構築が予想以上に困難であったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
環化前駆体の不斉合成と不斉全合成の完成に向けて、以下の支出を予定している。
【物品費】出発原料となるトリプタミン、光学分割に用いる不斉合成試薬、アルキン系化合物、金触媒、シリカゲル、溶媒、ガラス器具を購入する予定である。【旅費】情報収集および研究成果発表を目的とした学会参加に充当する。【人件費・謝金、その他】データ整理を依頼するための謝金、機器修理費用、分析依頼料に充当する。
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Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Structure-Activity Relationship Study of 4-(Thiazol-5-yl)benzoic Acid Derivatives as Potent Protein Kinase CK2 Inhibitors2016
Author(s)
H. Ohno, D. Minamiguchi, S. Nakamura, K. Shu, S. Okazaki, M. Honda, R. Misu, H. Moriwaki, S. Nakanishi, S. Oishi, T. Kinoshita, I. Nakanishi, N. Fujii
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem.
Volume: 24
Pages: 1136-1141
DOI
Peer Reviewed
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