2012 Fiscal Year Annual Research Report
In situクリックケミストリーを用いた医薬品候補化合物の創製研究
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24689007
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Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90372838)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | リシン脱アセチル化酵素 / アイソザイム / クリックケミストリー / アジド / アルキン / トリアゾール / 阻害薬 |
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| Research Abstract |
リシン脱アセチル化酵素(KDAC)はタンパク質のアセチル化されたリシン残基を脱アセチル化する反応を触媒し、多くの生命機能を制御している。KDACには11種類のアイソザイムが知られているが、KDACアイソザイムの一つであるKDAC8は、その詳細な機能は不明であるものの、最近の研究によりT細胞性腫瘍や神経芽細胞腫に関与することが明らかにされた。そのため、KDAC8選択的阻害薬はKDAC8の機能を調べる生物学的ツールとしてだけではなく、抗がん剤としての応用が期待できる。そこで、本年度はIn situクリックケミストリーの手法を用いてKDAC8選択的阻害薬の創製を目指した。
KDAC8の結晶構造解析をもとに酵素活性中心の亜鉛に配位する官能基(ZBG)を有するアルキン誘導体AとKDAC8のサブポケットに収まることを期待したアジド誘導体Bを設計、合成した。96穴プレート上でアルキン誘導体Aとアジド誘導体Bを混ぜ合わせ、一定時間インキュベーション後に、そのままKDAC蛍光アッセイを行った。その結果、有意にKDAC8阻害活性を示すアルキン誘導体Aとアジド誘導体Bが見出された。それらのアルキンとアジドのin situ生成物であるトリアゾールNCCl49を別途合成し、KDAC阻害活性評価を行ったところ、高いKDAC8阻害活性、選択性を示した。
NCCl49は姉妹染色体間接着因子であるコヒーシンをアセチル化する活性を有することが分かった。また、NCCl49はT細胞性腫瘍細胞の増殖を抑制することも明らかにした。
以上の結果から、アイソザイム選択的KDAC阻害薬探索におけるクリックケミストリーの有用性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
初年度の研究で、クリックケミストリーを用いた手法により、予定していた以上のスピードでKDAC8選択的阻害薬を見出すことが出来た。本研究成果については、論文でも発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成24年度における研究成果を基に、平成25年度、26年度では、他の酵素を標的としたin situクリックケミストリー研究を実施する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
平成24年度は、研究が予想以上に1頂調に進展し、物品費の支出を抑えることができたため、学術研究助成基金助成金を平成25年度に繰り越した。本助成金は、平成25年度、26年度に、物品費、旅費、人件費・謝金等に使用する予定である。
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