2012 Fiscal Year Annual Research Report
エピジェネティクス制御の解析を基軸とした食道癌の診断・治療法の開発
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24689053
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Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
星野 敢 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10400904)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 食道扁平上皮癌 / エピジェネティク / LSD阻害剤 / microRNA / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
LSD1(Lysine Specific Demethylase 1)とJMJD(Jumonji Domain-Containing Protein)はいずれもヒストンのKDM(脱メチル化酵素)として報告されており、うちLSD1はH3K4me3(転写活性化)、JMJDはH3K27me3(転写抑制化)の脱メチル化を起こすとされる(Cell. 125 : 315-326, 2006)。我々は術前未治療の食道扁平上皮癌切除例の切片を用いて、癌部、非癌部での発現の検討を行い特にLSD1が癌部において強い発現を認めることを確認した。次いで、食道扁平上皮癌細胞株、T.TnとTE2を用いてin vitroでのLSD1 inhibitor(LSD1I)、JMJD inhibitor(JMJDI)の抗腫瘍効果を確認し、LSD1Iが強い抗腫瘍効果を有し、アポトーシスの誘導を行うことも確認した。腫瘍抑制microRNAであるmicroRNA-375(miR-375)のin vivoでの抗腫瘍効果の検討を行った。我々はリボソームを用いた消化器癌の診断・治療の開発を行っており、これまでに癌特異的な粒子の集積を確認しそのデリバリーシステムとしての有用性を検証している。今回、同リボソームが腹膜播種等の1mm以下の小結節内にも集積しさらに1週間以上滞留することを蛍光顕微鏡学的に確認した。また、同時に他のデリバリーシステムとしてアテロコラーゲンの有用性も検討した。具体的には、アテロコラーゲンと蛍光標識したmicroRNAの複合体を作成しマウスの皮下腫瘍モデルに投与した結果、腫瘍特異性の取り込みを確認している。今後実際にmiR-375を化学合成した上でマウスモデルによる抗腫瘍効果を検討する予定である。血清中のmiR-1246について、食道扁平上皮癌患者血清中において発現が有意に高く、その感度・特異度が既知のバイオマーカーであるSCC抗原より高く、新規のバイオマーカーとして有用である可能性を示し発表を行った(Takeshita N, Hoshino I. Br J Cancer. 2013 Epub)。また付随的発見として、miR-1246がエクソソーム中に多く含まれることを超遠心法によって確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載した当初の研究の目的に照らし合わせても、ほぼ順調に計画は達成しているものと考えられる。リボソーム内にmicroRNAを封入し実際に抗腫瘍効果を得るためにはリボソームからの確実な核酸のリリースが必要と考えられ現在検証中であるが、デリバリーシステムの代替として現在アテロコラーゲンについても並行して検討中である。これまでのところ予想以上の腫瘍集積が確認されており十分に今後の展開が期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで同様に基本方針としては交付申請書に沿っての研究推進ということになる。前述のようにmicroRNAのデリバリーシステムに関しては変更の可能性を含むものの、当初の予定通りリボソームに関しても核酸のデリバリーシステムとしての検討を行う。
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