2013 Fiscal Year Annual Research Report
プロゲステロン抵抗性に着目した、早産の治療標的分子の検索
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24689062
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (40598653)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 早産 / プロゲステロン / 細胞老化 / ラパマイシン / p53 / mTOR / マウスモデル / LPS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分娩発来には子宮におけるプロゲステロン（P4）作用の減弱が重要と考えられており、早期のP4シグナル減弱いわば「P4抵抗性」が早産の中心的な病因・病態であると推測される。本研究の目的は、P4シグナル調節機構と早産との関連を明らかにすることである。これまでの研究で、癌抑制遺伝子p53を子宮特異的に欠失したマウスにおいて、子宮内膜の細胞老化増強、Cox2・PGF2α上昇が起こり、早期の子宮収縮が誘発され約半数の個体が自然早産となることを見出した。またこの早産モデルにおいて、mTORC1阻害剤ラパマイシンの投与とp53/p21の2重欠損マウスを用いた検討から、p53欠損子宮ではmTORC1活性化が起こりp21を介して細胞老化が誘導され、Cox2発現が上昇し最終的に子宮収縮が起こり早産に至っていることがわかった。平成25年度の研究では、ヒト早産では細菌感染を合併することが多いことから、p53欠損早産マウスにLPSを投与し、早産の発症率を検討したところ、コントロールマウスでは妊娠の障害にならない量（10μg）のLPSによって、p53欠損マウスでは卵巣のP4産生が低下し100%早産をきたすことが明らかとなった（Cha J, JCI 2013）。このLPS投与によるp53欠損マウスの早産に対して、P4とラパマイシンとの同時投与によって、母体および胎仔に明らかな副作用なく早産とそれに伴う新生仔死亡を予防することができた。さらに、ヒト早産の臨床検体でも、子宮内膜のmTORC1活性化と細胞老化が認められた。本研究により、早産マウスモデルで認められる細胞老化の経路がヒトの早産でも関わっていると考えられ、遺伝体質と細菌感染が相互的に作用し早産の発症を誘発している可能性が明らかになった。また、P4と細胞老化の経路を抑制する薬剤による新しい早産予防法の可能性を見出すことができた（Hirota Y. Inflamm Regen 2014）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
マウスおよびヒト検体を用いた研究が順調に行われており、その成果として本年度はプロジェクトに関連した論文を複数の英文誌に発表することができた。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
順調に進展し成果を上げているため、今後の研究は進展が認められる研究計画を中心に進める予定とする。
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| Causes of Carryover |
平成25年10月、p53･FKBP52欠損マウスの出産数が少ないことに加えて母獣による食殺や新生仔死亡が重なり、当初の想定期間内に必要なp53･FKBP52欠損マウスの成体数を得られないことが判明した。解析に必要な生体数を得るために、p53･FKBP52欠損マウスの交配を継続し期間を4か月間延長して行い、以後の予定研究を繰り下げて遂行することが必要となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成25年度内に必要成体数が得られなかった遺伝子改変マウスの交配を継続する。当該マウスは平成26年7月末までに必要成体数が得られる予定である。平成26年度の研究は当初の研究計画通りに行い、予定の研究費も当初の予定どおりに使用する予定である。
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[Journal Article] The Role of Bone Morphogenetic Protein 6 in Accumulation and Regulation of Neutrophils in the Human Ovary.2014
Author(s)
Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
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Journal Title
Reproductive Sciences
Volume: 21
Pages: 772-777
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Follistatin is induced by IL-1β and TNF-α in stromal cells from endometrioma.2013
Author(s)
Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Izumi G, Urata Y, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Koga K, Ogawa K, Kozuma S.
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Journal Title
Reproductive Sciences
Volume: 20
Pages: 675-679
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Interleukin-4 and prostaglandin E2 synergistically up-regulate 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in endometrioma stromal cells.2013
Author(s)
Urata Y, Osuga Y, Akiyama I, Nagai M, Izumi G, Takamura M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Koga K, Kozuma S.
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Journal Title
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Volume: 98
Pages: 1583-1590
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines and matrix metalloproteinases-1 (MMP-1) from human decidual cells, and the production was reduced by progesterone.2013
Author(s)
Zhao Y, Koga K, Osuga Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Yoshino O, Inoue S, Fujii T, Kozuma S
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Journal Title
American Journal of Reproductive Immunology
Volume: 69
Pages: 454-462
DOI
Peer Reviewed
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