2014 Fiscal Year Annual Research Report
プロゲステロン抵抗性に着目した、早産の治療標的分子の検索
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24689062
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
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2012-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 子宮内膜 / プロゲステロン抵抗性 / 妊娠 / 早産 / 子宮頸部 / microRNA / 細胞増殖 / 着床 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロゲステロンはプロゲステロン受容体（PR）を介して働く。分娩発来には子宮におけるプロゲステロン-PRのシグナル減弱が重要と考えられており、早期のプロゲステロン作用の減弱いわば「プロゲステロン抵抗性」が早産の中心的な病因・病態であると推測される。本研究では、プロゲステロンによる子宮内膜の機能調節やプロゲステロン・シグナルと早産との関連につき明らかにすることを目的としている。本年度は、プロゲステロンが子宮内膜に及ぼす作用メカニズムの解明を目指して研究を行った。子宮内膜は排卵直後はエストロゲンの作用によって鋸歯状となるが、その後の卵巣黄体化に伴い プロゲステロンに暴露されることで、子宮内膜は適切な細胞増殖・分化の状態を獲得し、管腔はスリット状になる。子宮内膜上皮に着目すると、着床前～着床期にかけて起こる変化は、プロゲステロンによる細胞増殖の停止、細胞極性の減弱が挙げられ、いずれも子宮内膜の胚受容能獲得の必要条件である。プロゲステロンの影響下にこれらの変化が起こることがその後の着床の成立には必須であり、この機構が障害されると着床しない。着床の場である子宮体部と着床しない子宮頸部の比較による検討を行ったところ、microRNA-200a低下によってPR発現増加とプロゲステロン代謝酵素20a-HSD発現減少が子宮内膜上皮に誘導され、プロゲステロン・シグナル活性化を介して子宮内膜上皮の増殖停止が起こり、子宮が着床能獲得することが明らかとなった。本研究により、プロゲステロンによる子宮内膜の調節機構として、新たな分子経路の存在を見出すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ヒトおよびマウス検体を用いた予定の研究が順調に行われており、その成果として既にプロジェクトに関連した複数の論文を発表することができた。これらの成果をさらに発展させ次年度以降の研究の進展が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は順調に進展しているため、今後の研究は当初の研究計画に沿って研究を進める予定とする。
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| Causes of Carryover |
当初の予定に反して、p53・FKBP52の2重欠損マウスの早産が促進されない可能性が考えられたため、p53欠損マウスの早産機序の詳細を明らかにする研究を行う必要が新たに生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
その結果、新たにp53欠損マウスを用いて動物実験を行い、以後の予定研究を繰り下げて遂行する必要が生じ、次年度に繰り越して研究を行った。
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| Remarks |
Haraguchi H, et al. Mol Endocrinol論文が、Nature Reviews EndocrinologyのResearch Highlightで紹介された（Nature Reviews Endocrinology 10, 445, 2014) 。
第29回日本生殖免疫学会での江頭真宏らの演題が学会賞および最高得点演題賞を受賞した。
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[Journal Article] IL-1β increases expression of tryptophan 2,3-dioxygenase and stimulates tryptophan catabolism in endometrioma stromal cells.2014
Author(s)
Urata Y, Koga K, Hirota Y, Akiyama I, Izumi G, Takamura M, Nagai M, Harada M, Hirata T, Yoshino O, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Am J Reprod Immunol.
Volume: 72
Pages: 496-503
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MicroRNA-200a locally attenuates progesterone signaling in the cervix, preventing embryo implantation.2014
Author(s)
Haraguchi H, Saito-Fujita T, Hirota Y, Egashira M, Matsumoto L, Matsuo M, Hiraoka T, Koga K, Yamauchi N, Fukayama M, Bartos A, Cha J, Dey SK, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Mol Endocrinol.
Volume: 28
Pages: 1108-1117
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Dienogest reduces proliferation, aromatase expression and angiogenesis, and increases apoptosis in human endometriosis.2014
Author(s)
Miyashita M, Koga K, Takamura M, Izumi G, Nagai M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
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Journal Title
Gynecol Endocrinol.
Volume: 30
Pages: 644-648
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The role of bone morphogenetic protein 6 in accumulation and regulation of neutrophils in the human ovary.2014
Author(s)
Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Takamura M, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
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Journal Title
Reprod Sci.
Volume: 21
Pages: 772-777
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-A expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells.2014
Author(s)
Akiyama I, Yoshino O, Osuga Y, Shi J, Harada M, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Fujii T, Saito S, Kozuma S.
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Journal Title
Reprod Sci.
Volume: 21
Pages: 477-482
DOI
Peer Reviewed
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