プロゲステロン抵抗性に着目した、早産の治療標的分子の検索

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24689062
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 子宮内膜 / プロゲステロン受容体 / 妊娠 / 早産 / 黄体ホルモン / RNAシーケンシング / 免疫沈降シーケンシング / プロゲステロン抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

プロゲステロンは核内受容体であるプロゲステロン受容体を介して働く。分娩発来には子宮におけるプロゲステロン-プロゲステロン受容体シグナルの減弱が重要と考えられており、早期のプロゲステロン-プロゲステロン受容体シグナル減弱いわば「プロゲステロン抵抗性」が早産の中心的な病因・病態であると推測される。本研究では、プロゲステロン-プロゲステロン受容体シグナル調節機構と早産との関連につき明らかにすることを目的としている。本年度の研究では、妊娠前・妊娠初期・妊娠後期（正期産／早産、帝王切開／経腟分娩）由来のヒト子宮内膜間質細胞を用いて、プロゲステロン受容体の転写調節のターゲットとなる遺伝子を免疫沈降シーケンシングで抽出し、合わせてRNAシーケンシングを用いてプロゲステロン誘導性のmRNAを抽出した。本研究から、プロゲステロン応答遺伝子が妊娠の時期特異的にダイナミックに変化することが明らかとなった。また、経腟分娩検体について、早産と正期産で比較することにより、正期産の検体で見出したプロゲステロン応答遺伝子の中で、早産検体でプロゲステロンに対する応答が低下している遺伝子を見出すことができた。現在、早産に関わるプロゲステロン応答遺伝子について機能解析を進めている。本研究により、脱落膜におけるプロゲステロン・プロゲステロン受容体の複合体のターゲット遺伝子の早産特異的な変化を示すことができ、プロゲステロン抵抗性と早産の機序の解明の糸口を見出すことができた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Remarks

学会賞：原口広史（大学院生、博士課程4年）平成27年度日本生殖医学会学術奨励賞、松本玲央奈（大学院生、博士課程3年）第30回日本生殖免疫学会学会賞
ベストポスター賞（基礎部門）：松本玲央奈（大学院生、博士課程3年）31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)（Portugal, Lisbon）2015.06.17

Research Products

• [Int'l Joint Research] シンシナティ小児病院(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: シンシナティ小児病院
• [Journal Article] Effects of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on endometriosis. (2016)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: in press Pages: in press
  • DOI: jc20161515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • Author(s): Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • Author(s): Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 75 Pages: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Simultaneous Detection and Evaluation of Four Subsets of CD4+ T Lymphocyte in Lesions and Peripheral Blood in Endometriosis. (2015)
  • Author(s): Takamura M, Koga K, Izumi G, Hirata T, Harada M, Hirota Y, Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol. Volume: 74 Pages: 480-486
  • DOI: 10.1111/aji.12426.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence of the activation of unfolded protein response in granulosa and cumulus cells during follicular growth and maturation. (2015)
  • Author(s): Harada M, Nose E, Takahashi N, Hirota Y, Hirata T, Yoshino O, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Gynecol Endocrinol. Volume: 31 Pages: 783-787
  • DOI: 10.3109/09513590.2015.1062862.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Drospirenone induces decidualization in human eutopic endometrial stromal cells and reduces DNA synthesis of human endometriotic stromal cells. (2015)
  • Author(s): Miyashita M, Koga K, Izumi G, Makabe T, Hasegawa A, Hirota Y, Hirata T, Harada M, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Fertil Steril Volume: 104 Pages: 217-224
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.03.023.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Muscle Segment Homeobox Genes Direct Embryonic Diapause by Limiting Inflammation in the Uterus. (2015)
  • Author(s): Cha J, Burnum-Johnson KE, Bartos A, Li Y, Baker ES, Tilton SC, Webb-Robertson BJ, Piehowski PD, Monroe ME, Jegga AG, Murata S, Hirota Y, Dey SK.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 15337-15349
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655001.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cyclic stretch augments production of neutrophil chemokines, matrix metalloproteinases, and activin A in human endometrial stromal cells. (2015)
  • Author(s): Izumi G, Koga K, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Ogawa K, Inoue S, Fujii T, Osuga Y.
  • Journal Title: Am J Reprod Immunol Volume: 73 Pages: 501-506
  • DOI: 10.1111/aji.12359.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] How does Progesterone Support Embryo Implantation? (2015)
  • Author(s): Hiraoka T, Saito-Fujita T, Hirota Y.
  • Journal Title: J Mamm Ova Res Volume: 32 Pages: 87-94
  • DOI: 10.1274/jmor.32.87
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 着床における黄体ホルモンの作用 (2015)
  • Author(s): 平岡毅大、廣田泰
  • Journal Title: 産科と婦人科 Volume: 82 Pages: 740-745
• [Journal Article] 子宮内膜における着床制御因子 プロゲステロン・シグナルを中心に (2015)
  • Author(s): 藤田知子、廣田泰
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 22 Pages: 176-179
• [Journal Article] 種差からみた着床 ヒトとの共通点と相違点 (2015)
  • Author(s): 江頭真宏、廣田泰
  • Journal Title: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY Volume: 22 Pages: 183-189
• [Presentation] MicroRNA-200a impairs progesterone signaling in the cervix, disturbing embryo implantation. (2016)
  • Author(s): Yasushi Hirota, Hirofumi Haraguchi, Tomoko Saito-Fujita, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Sudhansu K. Dey, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-02-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • Organizer: International Symposium on Epigenome Dynamics and Regulation in Germ Cells
  • Place of Presentation: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-02-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2016)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • Organizer: 平成２７年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」冬期シンポジウム
  • Place of Presentation: 一橋講堂 学術総合センター（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2016-02-07
• [Presentation] プロゲステロンと子宮の機能～着床から分娩まで (2016)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第5回プロゲスチン研究会
  • Place of Presentation: ホテル椿山荘東京（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-02-06
  • Invited
• [Presentation] Endometrial regeneration in the mouse model of decellularized matrix transplantation. (2015)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Tomoki Tanaka, Mitsunori Matsuo, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Hirofumi Haraguchi, Katsuko S. Furukawa, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会 (BMB 2015)
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02
• [Presentation] 子宮の低酸素誘導因子HIF2αは妊娠成立に必須である (2015)
  • Author(s): 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • Place of Presentation: TFTホール（東京都江東区）
  • Year and Date: 2015-11-27
• [Presentation] 着床における低酸素誘導因子HIFの意義 (2015)
  • Author(s): 松本玲央奈、廣田泰、藤田知子、原口広史、江頭真宏、松尾光徳、平岡毅大、田中智基、武田憲彦、大須賀穣、藤井知行
  • Organizer: 第30回日本生殖免疫学会
  • Place of Presentation: くまもと県民交流館パレア（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-11-21
• [Presentation] 黄体ホルモンが調節する子宮内膜の胚受容能 (2015)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第6回金沢大学学際科学実験センターシンポジウム
  • Place of Presentation: 金沢大学附属医学図書館（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-11-13
  • Invited
• [Presentation] The presence of ovarian hormone-independent endometrial epithelial growth in endometrial remodeling and regeneration. (2015)
  • Author(s): Takehiro Hiraoka, Yasushi Hirota.
  • Organizer: The Second International Meeting for Epithelial Tubulology
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-08-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Crucial role of hypoxia inducible factor 2α in the pregnant uterus. (2015)
  • Author(s): Leona Matsumoto, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Mahiro Egashira, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Sudhansu K. Dey, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • Organizer: 31st ESHRE Annual Meeting (ESHRE 2015)
  • Place of Presentation: FIL International Lisbon Fair （Portugal, Lisbon）
  • Year and Date: 2015-06-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 黄体ホルモンによる妊娠成立・維持のしくみ (2015)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第38回東京成長ホルモン成長因子セミナー
  • Place of Presentation: 新宿住友ホール（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-05-22
  • Invited
• [Presentation] 子宮におけるプロゲステロン受容体シグナルと着床 (2015)
  • Author(s): 廣田泰
  • Organizer: 第60回日本生殖医学会学術講演会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-04-27
  • Invited
• [Presentation] The presence of cellular senescence and its possible roles in the postpartum uterus. (2015)
  • Author(s): Mahiro Egashira, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • Organizer: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MicroRNA controls receptivity to the embryo by regulating progesterone signaling in the cervix and uterus. (2015)
  • Author(s): Hirofumi Haraguchi, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Mahiro Egashira, Leona Matsumoto, Mitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Kaori Koga, Sudhansu K. Dey, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii.
  • Organizer: IFFS/JSRM International Meeting 2015
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2015-04-26
  • Int'l Joint Research
• [Book] Uterine Endometrial Function (2016)
  • Author(s): Yasushi Hirota.
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Springer
• [Remarks] Researchmap：廣田泰
  • URL: http://researchmap.jp/yhirota-tky/