脳組織構築を制御するＲｅｅｌｉｎ―Ｄａｂ１シグナルによる樹状突起形成機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24700357
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 本田 岳夫 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30365225)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Reelin / Dab1 / reeler / yotari / 樹状突起形成

Outline of Annual Research Achievements

研究実績の概要
哺乳類の大脳新皮質の脳室帯で誕生した興奮性神経細胞は、脳表面に向かい放射状に移動し、脳表面で移動を終えた後、樹状突起を発達させて最終分化を行う。Reelinは脳表層に分布するCajal-Retzius細胞から分泌される巨大糖タンパク質で、reelin遺伝子の変異により、興奮性神経細胞の移動・配置・樹状突起形成等、様々な過程に障害が生じる為、Reelinはこれらの過程に重要な役割を果たしていると考えられている。脳表層から分泌されたReelinは、移動神経細胞が発現するApoER2/VLDLRによって受容され、細胞内のDab1にシグナルが伝達される。その後、さらに下流のシグナル伝達分子によって、神経細胞移動や樹状突起の発達制御が行われていると考えられている。申請者らは、dab1のノックダウンによって生じる樹状突起形成不全を抑制出来る分子を探索した所、一つの候補分子の強制発現により樹状突起形成が部分的に回復出来る事を見出した。申請者らはこれまで、Reelin-Dab1シグナルによって、候補分子の発現制御や、細胞表面への輸送制御を受けている可能性を考え検討を行って来た。しかしながら、顕著な差は検出出来ていない為、別の可能性として、候補分子がReelin-Dab1シグナルに対してシグナルの増強を行っている可能性を検討した。分散神経細胞に候補分子に対するノックダウンベクターを導入した後、Reelin刺激を行い、第一の候補としてDab1の変化を観察した。その結果、候補分子がノックダウンされている状況下においてもDab1のタンパク質量には変化が観察されなかったことから、他の制御機構によって樹状突起形成の制御が行われている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The COUP-TFII/Neuropilin-2 is a molecular switch steering diencephalon- derived GABAergic neurons in the developing mouse brain. (2015)
  • Author(s): Shigeaki Kanatani, Takao Honda, Michihiko Aramaki, Kanehiro Hayashi, Ken-ichiro Kubo, Mami Ishida, Daisuke H. Tanaka, Takeshi Kawauchi, Katsutoshi Sekine, Sayaka Kusuzawa, Takahiko Kawasaki, Tatsumi Hirata, Hidenori Tabata, Per Uhlen, Kazunori Nakajima.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Volume: 112 Pages: E4985-94
  • DOI: 10.1073/pnas.1420701112
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Analysis of the role of Dab1 nucleo-cytoplasmic transport for migration of excitatory neurons (Dab1の核細胞質間輸送が興奮性神経細胞の移動に果たす役割の解明) (2016)
  • Author(s): Takao Honda and Kazunori Nakajima
  • Organizer: 第９回神経発生討論会・難治疾患共同研究拠点共同開催学術集会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学Ｍ＆Ｄタワー鈴木章夫記念講堂（東京都、文京区）
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-19
• [Presentation] C-terminal region of Reelin is required for development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its functions are regulated by specific proteolysis (2016)
  • Author(s): Takao Kohno, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori
  • Organizer: 新学術領域研究「神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築」第3回国際シンポジウム「Neocortical Organization 3」
  • Place of Presentation: 東京大学小柴ホール（東京都、文京区）
  • Year and Date: 2016-02-11 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dab1核細胞質間シャトリングの大脳新皮質層形成における役割の解明 (2015)
  • Author(s): 本田岳夫、仲嶋一範
  • Organizer: 日本解剖学会関東支部 第103回学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学日吉キャンパス（神奈川県、横浜市）
  • Year and Date: 2015-11-07
• [Presentation] 二つの核移行経路による細胞質Dab1量の適切な調節が興奮性神経細胞移動に重要である (2015)
  • Author(s): 本田岳夫、仲嶋一範
  • Organizer: 第50回慶應ニューロサイエンス研究会「システムとしての脳の理解と介入」
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学信濃町キャンパス（東京都、新宿区）
  • Year and Date: 2015-10-31
• [Presentation] Importance of Reelin C-terminal region in the development and maintenance of the postnatal cerebral cortex and its regulation by specific proteolysis (2015)
  • Author(s): Takao Kohno, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Yoshimi Nakano, Ayaka Tsuchiya, Tatsuro Murakami, Hideyuki Banno, Kazunori Nakajima, and Mitsuharu Hattori.
  • Organizer: Society for Neuroscience, Neuroscience 2015 meeting
  • Place of Presentation: McCormick Place, Chicago, U.S.A.
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-21
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 二つの核移行経路による細胞質Dab1量の適切な調節が大脳皮質ニューロンの移動に重要である（Proper level of cytosolic Disabled-1, which is regulated by dual nuclear translocation pathways, is important for cortical neuronal migration） (2015)
  • Author(s): 本田岳夫、仲嶋一範
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] 巨大分泌蛋白質リーリンのC末端領域を介した大脳皮質形成機構 (2015)
  • Author(s): 河野孝夫、本田岳夫、久保健一郎、中野良美、土屋綾香、村上達郎、阪野英幸、仲嶋一範、服部光治
  • Organizer: 第61回日本薬学会東海支部総会・大会
  • Place of Presentation: 名古屋市立大学（愛知県、名古屋市）
  • Year and Date: 2015-07-04
• [Presentation] Evidence of a link between TDP-43 and dipeptide repeat protein in c9FTD/ALS (2015)
  • Author(s): Mai Yamakawa, Daisuke Ito, Takao Honda, Ken-ichiro Kubo, Mariko Noda, and Kazunori Nakajima, and Norihiro Suzuki
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ（新潟県、新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23