2012 Fiscal Year Research-status Report
加齢による筋萎縮の分子メカニズム解明－脱アセチル化による筋萎縮制御機構－
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24700753
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
平坂 勝也 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (70432747)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 加齢 / ユビキチンリガーゼ / 脱アセチル化 |
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| Research Abstract |
超高齢者社会を迎えている我が国において、加齢による筋萎縮 (サルコペニア) の予防は高齢者のquality of life (QOL) 向上と運動器症候群 (ロコモティブシンドローム) 発症予防に重要である。炎症性サイトカインはサルコペニアの原因の一つであり、それはユビキチンプロテアソーム依存性の蛋白質分解経路を活性化することによって筋萎縮を引き起こす。本研究では、サルコペニアの発症メカニズムを明らかにすることが目的とした。マウス由来筋管C2C12細胞において、炎症性サイトカインであるTNF-a処理は筋特異的ユビキチンリガーゼであるMuRF1の発現を誘導し、筋管萎縮を引き起こした。一方、もう一つの筋特異的ユビキチンリガーゼであるatrogin-1の発現には影響しなかった。次に、TNF-aによるMuRF1の発現調節を検討した結果、NFkBのアセチル化ミュータント (アセチル化部位の点変異) や脱アセチル化酵素であるSIRT1の活性化剤はMuRF1の転写活性を阻害した。したがって、TNF-aによるMuRF1の発現調節にはNFkBのアセチル化が重要な働きをしていることが示唆された。以上の結果より、SIRT1を活性化することによってMuRF1を介した筋萎縮を予防することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
２４年度予定の研究項目であったNFkBのアセチル化ミュータント (アセチル化部位の点変異) や脱アセチル化酵素であるSIRT1の活性化によるMuRF1転写活性の阻害効果を証明した。２４年度までの研究により、当初の予定通り、炎症性サイトカインによるMuRF1の発現調節にはNFkBのアセチル化が重要な働きをしているという証明を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
老齢MuRF1ノックアウトマウスの筋萎縮に対する抵抗性の解析
ユビキチンリガーゼであるMuRF1は主に、筋構成蛋白質をユビキチン化することが知られており、MuRF1ノックアウトマウスは筋萎縮モデルに供しても速筋の萎縮が起こらないことを発見した。サルコペニアは速筋特異的に萎縮が起こることからMuRF1が原因因子の１つであることが考えられる。本年度はMuRF1ノックアウトマウスが老化による筋萎縮に対して抵抗性を示すこと証明する。具体的には、老齢マウスでは血中の炎症性サイトカインの上昇が考えられるが、MuRF1ノックアウトマウスではこのシグナルの下流にあるMuRF1が活性化しないため速筋の分解が起こらないことを免疫染色やウエスタンブロット法などを用いて証明する。本研究で使用する老齢マウスは２４ヶ月齢マウスを用いる。本年度、２４ヶ月齢のマウスの飼育（対照群は３ヶ月齢）が終了するため、上記に示した解析を行う。
サルコペニアに対するカロリー制限の効果
サーチュインはカロリー制限の抗老化作用、寿命延伸作用を媒介することが知られている。サーチュインはサルコペニアにおいて、MuRF1の転写因子であるNFkB/p65の脱アセチル化を介して、筋萎縮予防にも寄与することが考えられる。そこで、４０％カロリー制限した老齢マウスを用いて、サルコペニアに対する影響を検討する。本研究は長期飼育による継続的な解析を行うためマイクロCTにより筋萎縮の動向を前年度同様観察していく。さらに、カロリー制限食群が老齢MuRF1ノックアウトマウスの表現型と類似して、速筋線維の分解が起こらないことを証明する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度の繰越金は物品費に使用する予定である。
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