2012 Fiscal Year Research-status Report
ＴＲＢ３によるがん抑制遺伝子ｐ５３機能制御と発がん機構の解明
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24700983
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
井上 靖道 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (10450579)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | TRB3 / p53 / がん / 細胞周期 / アポトーシス / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
TRB3はさまざまなストレスに応答して誘導される分子として同定され、細胞のがん化に関与すると考えられているが、その詳細は不明である。我々は最近、TRB3ががん抑制遺伝子p53に結合してp53の活性を負に制御していることを見いだし、TRB3によるp53機能の不活化がTRB3による細胞がん化の本質ではないかと考えるにいたった。そこで、本研究では、TRB3がp53を抑制する分子メカニズムを明らかにし、TRB3による細胞がん化への作用を理解することを目的とした。
本年度までの研究で以下の結果を得た。
(1)TRB3の安定発現細胞株を樹立し、p53を活性化させるストレスを与えた際にp53標的遺伝子の転写活性化が抑制され、p53活性抑制によるアポトーシスからの回避が生じることを明らかにした。また細胞に小胞体ストレスを与えた場合にも細胞は増殖を停止するがその機構はあまり良く理解されていなかったが、この過程にCDKインヒビターp21が関与すること、ならびにTRB3はp21の発現誘導を抑制してそのチェックポイントから逸脱させていることも見いだした。(2)TRB3とp53との詳細な結合領域を同定した。(3)TRB3と結合してp53へリクルートされる転写抑制因子の網羅的解析を行い、その候補をいくつか得た。実際に，クロマチン上でp53の転写抑制に関わる因子のChIPアッセイによる解析は次年度以降に行う予定である。今後は、(1)DNAダメージチェックポイントにおけるTRB3発現低下機構の解析、(2)p53依存性細胞老化へのTRB3の作用等について中心に解析を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までの目標として、(1)TRB3によるp53の活性制御、(2)TRB3とp53、Mdm2との結合領域の同定、(3)TRB3によるp53転写活性抑制のメカニズムの解明を挙げていた。(3)の詳細なメカニズムの全容解明にはまだ至っていない所もあるが、TRB3によるあらたな細胞性ストレス制御も見いだすなど、全体として本研究はおおむね順調に進捗していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初掲げた計画の通り、本年度は(1)DNAダメージチェックポイントにおけるTRB3発現低下機構の解析、(2)p53とTRB3との結合を阻害するスクリーニング系の樹立を中心に、今年度と同様に解析を進めて行く予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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