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2015 Fiscal Year Annual Research Report

抗がん剤によるDNA二本鎖切断の修復経路操作と細胞死誘導の解析

Research Project

Project/Area Number 24710061
Research InstitutionKanazawa Medical University

Principal Investigator

逆井 良  金沢医科大学, 医学部, 助教 (10549950)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2016-03-31
KeywordsDNA二本鎖切断 / 非相同末端連結 / 相同組換え
Outline of Annual Research Achievements

DNAの二本鎖切断(DSB)は、相同組換え修復(HR)と非相同末端連結(NHEJ)の2つの経路で修復されることが知られており、両経路ともDSBが生じた際の細胞生存に重要である。抗がん剤であるカンプトテシン(CPT)は、DNA複製を介してDNA切断端を1つしか持たないone-ended DSBを生じさせる。これまでの解析から、one-ended DSBに対しては、HRが主な修復経路となり、NHEJは不適切な修復を行ってしまうため細胞死を誘導する考えられている。したがって、CPTによる抗腫瘍効果を考えた場合、修復経路をNHEJへと誘導できれば、効果的に細胞死を誘導できることが考えられる。そこで、one-ended DSBに対するNHEJ経路の制御機構の解明を本研究の目的としている。
これまでに、siRNAスクリーニングから、CPTによるDNA-PK活性化因子としてE2ユビキチン結合酵素UbcH5cを同定している。さらなる解析から、E3ユビキチンリガーゼSIAH1が関与することも明らかにした。これらの因子によるDNA-PKの活性化制御は、DNA末端のプロセシング機構とは関係がなく、おそらくはKuタンパク質の制御であろうと考えられる。また、これらの因子を抑制した細胞では、DNA損傷マーカーであるヒストンH2AXのリン酸化が減弱することを明らかにした。さらに、上記H2AXリン酸化を指標にDNA修復を観察すると、HRおよびNHEJのいずれにもよらない修復経路の存在が示唆された。したがって、この新たな経路を標的にすることで、さらなる効率的な抗腫瘍効果が期待出来る。

  • Research Products

    (3 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] The distinctive cellular responses to DNA strand breaks caused by a DNA topoisomerase I poison in conjunction with DNA replication and RNA transcription2016

    • Author(s)
      Ryo Sakasai, Kuniyoshi Iwabuchi
    • Journal Title

      Genes and Genetic Systems

      Volume: 90 Pages: 187-194

    • DOI

      doi: 10.1266/ggs.15-00023

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Ubiquitin-dependent activation of DNA-PKcs leads to chromosomal aberration in response to one-ended DNA double strand breaks2015

    • Author(s)
      Ryo Sakasai, Yumi Sunatani, Tadashi Matsui, Mitsumasa Hashimoto, Kuniyoshi Iwabuchi
    • Organizer
      ICRR2015
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都府京都市)
    • Year and Date
      2015-05-25 – 2015-05-29
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] Iwabuchi Lab 金沢医科大学 生化学I

    • URL

      http://kmu-bc1.jimdo.com

URL: 

Published: 2017-01-06  

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