2014 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病初期に見られる嗅覚障害を引き起す脳内変化
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24770064
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
宮園 貞治 旭川医科大学, 医学部, 助教 (50618379)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 嗅覚障害 / 神経回路 / X11 / アミロイド / 嗅球 / ドネぺジル / 経鼻投与 / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病は、記憶や学習の機能が障害される神経変性疾患である。この疾患の原因は、記憶・学習機能を担う海馬において変性タンパク質アミロイドβ（Aβ）が異常に増加し蓄積するためであると考えられている。この疾患においては、記憶や学習の障害が目立たないごく初期から、嗅覚機能に障害が現れる。本研究では、この嗅覚障害が発生するメカニズムの解明を目的とした。実験には、Aβ産生の調節に関与しているタンパク質であるX11を欠損したマウスを用いた。平成26年度は、現在アルツハイマー病の薬剤の1つとして知られているドネぺジル（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）の嗅覚機能の低下に対する効果を調べ、以下の成果を得た。
1. X11欠損マウスの嗅覚機能は加齢に伴って低下することを本研究で既に明らかにした。嗅覚障害を発症した24週齢のX11欠損マウスに、通常の使用量のドネぺジル（5 mg/kg）を経口投与しても、マウスの酪酸に対する忌避行動試験の成績は悪いままであった。ところが、ドネぺジルを経鼻投与したところ、忌避行動試験の成績は正常値まで回復した。また、この効果は10分の1の使用量（0.5 mg/kg）でも見られた。この時の嗅覚一次中枢である嗅球内の神経回路活性を見たところ、回路全体の活性が低下していた。以上から、現在のところ嗅覚機能が回復した詳細なメカニズムは不明であるが、ドネぺジルが補完的に嗅覚機能を回復させることと、薬物の経鼻投与の有用性が示唆された。
2. 嗅覚機能の低下がまだ見られていない6週齢のX11欠損マウスに、通常の使用量のドネぺジル（5 mg/kg）を飲水投与し続けると、24週齢になっても忌避行動試験の成績は低下しなかった。この時、嗅球内では水溶性・不溶性Aβともに異常な増加が見られなかった。以上のことから、ドネぺジルがAβの異常な増加を抑制する作用を持つことが示唆された。
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