2012 Fiscal Year Research-status Report
シリル系試薬が介在する新規鉄触媒反応の開発ならびに創薬への展開
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24790016
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
澤間 善成 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (80552413)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 創薬指向型研究 / 鉄触媒 / シリコン試薬 / 新規有機反応開発 |
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| Research Abstract |
シリコンならびに鉄は、地球上に多く存在する原子であり安価で汎用される。この二つの原子を含有する基質ならびに反応剤を巧みに使い分けることで、従来ではなし得ない反応の開発に成功し継続的に遂行している。大別すると、一つはヘテロ原子含有環状化合物の炭素―ヘテロ原子結合の開裂に伴う官能基化であり、もう一つは通常アルコールの保護体として用いられるシリルエーテル体への直接的官能基化である。
芳香環縮合型の基質である1,4-epoxy-1,4-dihydronaphthaleneの1,4-epoxy部の開裂により生じるカチオン中間体は非常に不安定であり、これまで求核種を導入することはできなかった。そこで、基質の橋頭位（カチオンの発生場所）に当る1,4位に官能基を導入することで、発生したカチオンを安定化し、様々な官能基を導入することに成功した。この反応では、鉄触媒とシリル系試薬の相乗効果により1,4-epoxy部の開裂が促進されており、シリル系試薬は求核種として同時に作用することで、従来法では困難である多官能基化された芳香族化合物を短工程かつ効率的に得ることができた。またテトラヒドロフランなどの単環性ヘテロ環は安定な環であり、それらの炭素－酸素結合を容易に切断することは出来ない。しかし、鉄―シリコン組み合わせを用いることで容易に切断できることを見出し、鎖状化合物の簡便合成法として展開した。
興味深いことに、鉄―シリコン活性化法はシリルエーテルなどの炭素―酸素結合開裂にも適用できる。通常、アルコール（水酸基）の求核種に対する反応性を抑制するためにシリルエーテル体へと変換される。しかし、本方法論を適応することで、シリルエーテルを基質とした直接的な求核種導入が可能となった。
鉄―シリコン相互作用における詳細なメカニズムは現在調査中であり、得られた知見を基に新たな反応開発へと展開している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
申請書の記載した殆どの計画は計画通りに進んでおり、得られた知見を元に更に新たな反応開発へと展開している。1,4-epoxy-1,4-dihydronaphthaleneのルイス酸による1,4-epoxy部の開裂に伴った官能基化は、シリル系試薬としてallyl silaneを用いることでアリル化されたナフタレン体が得られる。また、シリル系試薬依存的に立体選択的な分子内環化反応が進行することを見出し、TMSCNやTMSN3によるシアノ化ならびにアジド化を総括し論文発表した(Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 517.)。また、同基質の1位にシロキシメチル基を置換することで、鉄触媒による多段階反応が進行することを見出し、allyl silaneとの環化反応によるbenzo[h]chromane類の合成にも成功した(Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1515.)。安定な環であるテトラヒドロフラン類の環開裂型官能基化は、TMSN3やallyl silaneによる多用な鎖状化合物合成が可能であり、現在投稿準備中である。また、シリルエーテルを基質とした鉄触媒的な直接的なアジド化も既に論文化しており(Chem. Eur. J. 2012, 18, 16608.)、現在他の求核種導入へと展開している。計画に挙げているベンジル位の直接的アジド化は、現在基質適応性の拡充を行うとともに、生成物の更なる有用性を検討中であり、併せて論文化する予定である。これら反応は、論文化すると共に権威ある学会で研究代表者ならびに学生により発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1,4-epoxy-1,4-dihydronaphthaleneの環開裂型官能基化反応は、基質に既に芳香環が存在することより、多置換ナフタレンが得られる。そこで、この方法論を芳香環非縮合型基質に適応することで方法論の更なる発展性を模索する。
一方、芳香族化合物を求核種とするFriedel-Crafts反応は、芳香族化合物の求核性が低いため、加温や芳香族化合物の溶媒量の使用が必要とされる。興味深いことに、1,4-epoxy-1,4-dihydronaphthaleneやシリルエーテルを基質とすることで、従来過酷な条件が必要とされるFriedel-Craftsが室温かつ短時間で進行することが明らかとなりつつある。これら反応では、医薬品構造として重要なビアリールやジならびにトリアリールメタンが得られる。そこで、これら反応を最適化するとともに基質汎用性を拡充する。
また、メチルエーテルもシリルエーテル同様にアルコールの保護体として用いられるが、アルキル―酸素結合は非常に安定であるため、その後の官能基変換には過酷な反応条件が必要である。しかし、鉄―シリコン活性化法を用いることで、通常脱離基として機能しないメトキシ基が容易に脱離することを見出し、メチルエーテルを基質とした直接的な官能基変換法へと適応している。
次年度は、申請書に記載した計画を継続するとともに、上記に記載した新たな反応の開発を検討する。また、この研究を遂行する上で得られた知見を元に更なる反応開発を実施する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究費の主な用途は、合成に必要な薬品類とガラス器具一式の購入、精製のための有機溶媒とクロマト担体である。申請書に記載した内容に留まらず、現在見出しつつある様々な反応開発のために使用させて頂く。本計画により多用な新規化合物が容易に合成できる。本計画は、医薬品のみならず導電性材料など様々な機能性物質の簡便母核合成を志向した反応開発であり、合成するのみならず、新規化合物の生物活性試験・物性評価なども検討していきたい。これらの措置により研究体制の充実が図れると考えている。
また、成果発表は論文と学会が主であり、学会参加における研究成果発表を通じて情報収集を行う必要があることから国内、海外旅費として使用させて頂きたい。
２４年度末に成熟した研究テーマは、現在論文投稿準備中であり、２５年度の初頭に開かれる学会・シンポジウムにて発表予定である。そのため、これら論文の英文校閲やリプリント代、ならびに学会への参加費や旅費などのために、２４年度の予算を少し残させて頂いた。
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