多置換オキサトリシクロウンデカン－マクロライド融合天然物の全合成と構造活性相関

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790022
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 菅原 章公 北里大学, その他の研究科, 助教 (50581683)
• Keywords: ルミナミシン / 抗嫌気性菌活性 / 酸素架橋シスデカリン / 11-オキサトリシクロウンデカン / 全合成 / クロストリジウム属 / マクロライド / 構造活性相関

Research Abstract

「目的」ルミナミシン(1)は北里研究所の大村らによって、抗嫌気性菌活性を示す新規天然物として見出された。標的のClostridium difficileは抗生物質による治療で腸の常在菌のバランスが崩れた際に異常増殖し、偽膜性大腸炎などを引き起こすため、危険な菌として警戒されている。現在これらの対処法として塩酸バンコマイシンが用いられるが、耐性菌出現などの問題からそれに代わる新たな抗嫌気性菌薬の開発が期待されている。1は、C. difficileに対して選択的な活性を示すため、その有機合成を用いた全合成と構造活性相関解明は、その創薬展開の大きなドライビングフォースになると期待できる。
「成果」1の効率的かつ誘導化が可能になる全合成経路を達成するために、大環状エノールエーテルマクロライドと三環性酸素結束シスデカリンに分割し、収束的に中央部の10員環を構築する経路を考案した。大環状エノールエーテルマクロライドの合成は既に完了しており、本年度は、三環性酸素結束シスデカリン部分の合成に取り組んだ。
アクロレインを出発原料とし、必要な官能基を揃えた三環性の分子を構築後、過酸化物により三環性酸素結束シスデカリン骨格の構築に成功した。しかしながら、その後の検討で、三環性酸素結束シスデカリン骨格に対して側鎖導入が困難であることが判明した。その問題を解決するために、合成経路の変更を行った。即ち、三環性酸素結束シスデカリン骨格を構築する前に、必要となる側鎖をStilleカップリングによって導入し、その後1,6-オキサマイケル反応を行うことで、側鎖を有した三環性酸素結束シスデカリン骨格を合成した。その後、種々変換を行い、必要な炭素骨格を揃えた酸素結束シスデカリン部分の構築に成功した。現在までに、1の必要な官能基を揃えた酸素結束シスデカリン骨格を構築した報告例は無く、本研究によって1の全合成、構造活性相関研究、創薬展開が期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Crystal structures of HIV-1 gp120 envelope glycoprotein in complex with NBD analogues that target the CD4-binding site (2014)
  • Author(s): Young Do Kwon, Judith M. LaLonde, Yongping Yang, Mark A. Elban, Akihiro Sugawara, Joel R. Courter, David M. Jones, Amos B. Smith III, Asim K. Debnath, Peter D. Kwong
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e85940
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leucomycin A3, a 16-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A virus infection and disease progression (2014)
  • Author(s): Ryuichi Sugamata, Akihiro Sugawara, Tomokazu Nagao, Koya Suzuki, Tomoyasu Hirose, Ki-ichi Yamamoto, Masamichi Oshima, Kazuo Kobayashi, Toshiaki Sunazuka, Kiyoko S Akagawa, Satoshi Omura, Toshinori Nakayama and Kazuo Suzuki
  • Journal Title: J Antibiot Volume: 67 Pages: 213-222
  • DOI: 10.1038/ja.2013.132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human acidic mammalian chitinase as a novel target for anti-asthma drug design using in silico screening (2013)
  • Author(s): Masaki Wakasugi, Hiroaki Gouda, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Tsuyoshi Yamamoto, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura, Shuichi Hirono
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem Volume: 21 Pages: 3214-3220
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.047
• [Journal Article] Borrelidin analogues with antimalarial activity: design, synthesis and biological evaluation against Plasmodium falciparum parasites (2013)
  • Author(s): Akihiro Sugawara, Toshiaki Tanaka, Tomoyasu Hirose, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Yoko Takahashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Bioorg Med Chem Lett Volume: 23 Pages: 2302-2305
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.02.075
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric total synthesis of neoxaline (2013)
  • Author(s): Tetsuya Ideguchi, Takeshi Yamada, Tatsuya Shirahata, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: J Am Chem Soc Volume: 135 Pages: 12568-12571
  • DOI: 10.1021/ja406657v
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Observation of the controlled assembly of preclick components in the in situ click chemistry generation of a chitinase inhibitor (2013)
  • Author(s): Tomoyasu Hirose, Nobuo Maita, Hiroaki Gouda, Jun Koseki, Tsuyoshi Yamamoto, Akihiro Sugawara, Hirofumi Nakano, Shuichi Hirono, Kazuro Shiomi, Takeshi Watanabe, Hisaaki Taniguchi, K. Barry Sharpless, Satoshi Omura, and Toshiaki Sunazuka
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 110 Pages: 15892-15897
  • DOI: 10.1073/pnas.1315049110
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Toward the total synthesis of Luminamicin; construction of 14-membered macrolide with enol ether conjugated with a maleic anhydride (2013)
  • Author(s): Hirokazu Takada, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Aoi Kimishima, Takanori Matsumaru, Masaki Toda, Takeshi Yamada, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Organizer: ICCA-13
  • Place of Presentation: Japan (Yamanashi)
  • Year and Date: 20130924-20130927
• [Presentation] Toward the total synthesis of Luminamicin; construction of 11–oxatricyclo[5.3.1. 1,703,8]undecane skeleton (2013)
  • Author(s): Aoi Kimishima, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Hirokazu Takada, Takanori Matsumaru, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • Organizer: ICCA-13
  • Place of Presentation: Japan (Yamanashi)
  • Year and Date: 20130924-20130927
• [Presentation] Toward The Total Synthesis Of Luminamicin, A Specific Anti-Anaerobic Bacteriacide (2013)
  • Author(s): Akihiro Sugawara, Aoi Kimishima, Hirokazu Takada, Tomoyasu Hirose, Takanori Matsumaru, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • Organizer: Annual Meeting of the American Society of Pharmacognosy
  • Place of Presentation: USA (St. Louis)
  • Year and Date: 20130713-20130718
• [Remarks] 北里大学北里生命科学研究所、大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp