2014 Fiscal Year Annual Research Report
二本鎖ＲＮＡの細胞間移動を制御する分子メカニズムの解明
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24790092
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
今江 理恵子 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (60584000)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | RNAi / メンブレントラフィック |
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| Outline of Annual Research Achievements |
二本鎖RNA（double-stranded RNA；dsRNA）は細胞内においてRNA干渉（RNAi）を引き起こすが、dsRNAは細胞外に分泌されて別の細胞にも伝搬し、RNAiを引き起こす ことが知られている（systemic RNAi）。しかしながら、dsRNAが細胞間を移動する分子メカニズムはほとんど明らかになっていない。
これまでに線虫 C. elegansを用いて、メンブレントラフィックに関わる遺伝子群を対象にsystemic RNAiに関わる遺伝子のスクリーニングを行い、いくつかの候補遺伝子を得た。このうち、哺乳動物まで高度に保存された遺伝子の１つに着目し、変異体を用いた詳細な解析を行った。この遺伝子の変異体では、全ての体細胞、生殖細胞でsystemic RNAiに異常を示したが、RNAiのマシナリーそのものには異常が見られなかった。また、この遺伝子はdsRNAを取り込む細胞で機能することが分かった。さらに、この分子はユビキタスに発現し、トランスゴルジ網（TGN）やエンドソームに局在することが分かった。このことから、dsRNAの取り込みにおいて、オルガネラ間の小胞輸送が重要な役割を果たすことが示唆された。
この分子がどのようなメカニズムで機能するのかを明らかにするため、systemic RNAiに重要な機能ドメインの解析を行った。この分子は、N末側に脂質膜やSNAREとの結合に重要なドメインを有し、C末側にはクラスリンやクラスリンアダプターとの結合に重要なモチーフを有しているが、解析の結果、この分子の機能には脂質膜と相互作用することが必須であり、クラスリンやそのアダプターとの相互作用は必要ないことが明らかになった。
今後、dsRNAの細胞間移動に関わる分子経路をより明らかにするために、この遺伝子の変異体を用いたサプレッサースクリーニングを行い、関連遺伝子を同定していく予定である。
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