ペプチドリード創薬のための新規アミド結合等価体の創出と応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790107
• Research Institution: Shizuoka University
• Principal Investigator: 鳴海 哲夫 静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (50547867)
• Keywords: アミド結合等価体

Research Abstract

近年ヒトとウィルスの戦いは複雑になり疾病構造が大きく変化しつつある。この変化に対応するために、ペプチド性医薬品の需要が著しく高まっているものの、ペプチドが有する加水分解性や凝集性など問題となり、医薬品への直接展開は困難を極めている。これら問題を解決すべく、本研究では、アルケン型ジペプチドイソスターに軸足をおいた創薬研究を行い、ペプチドリード創薬を強力に推進するペプチドミメティックの創出を目的とする。本年度の研究では、前年度に見出したクロロアルケン型ジペプチドイソスター（以下、CADI）の合成法の高度化に取り組み、以下の成果を得た。
昨年度の検討によって、γ位に二つの塩素原子を有する(E)-α,β-不飽和エステルに対し、有機銅試薬を作用させることで、δ位の不斉点に由来する1,4-遠隔不斉誘起によってジアステレオ選択的なアリル位アルキル化反応が進行し、trans-アミド結合を模倣したCADIが得られることを見出した。しかし、X線結晶構造解析の結果から、得られたCADIは非天然アミノ酸に相当する(L,D)型であり、様々な生理活性ペプチドに応用するには、(L,L)型CADIの合成法を開発する必要がある。そこで、高ジアステレオ選択的に進行する本反応の特徴に着目し、幾何異性体である(Z)-α,β-不飽和エステルを新たに合成し、同様に有機銅試薬を作用させたところ、期待した通り(L,L)型CADIが得られることを見出した。さらに、有機亜鉛試薬をアルキル源とすることで、一般的には困難とされるアリル基や嵩高いアリール基の導入も可能となり、目的とする(L,L)型CADI類が高収率および高立体選択的に得られることを見出した。また、本反応で得られるジアステレオ選択性について検討した結果、γ位の二つの塩素原子とδ位の不斉点との立体反発がジアステレオ選択性発現に大きく寄与していることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Isostere-Based Design of 8-Azacoumarin-Type Photolabile Protecting Groups: A Hydrophilicity-Increasing Strategy for Coumarin-4-ylmethyls (2014)
  • Author(s): Narumi, T., Takano, H., Ohashi, N., Suzuki, A., Furuta, T., Tamamura, H.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 16 Pages: 1184-1187
  • DOI: 10.1021/ol5000583
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imidazolium Salt-Catalyzed Friedel–Crafts-Type Conjugate Addition of Indoles: Analysis of Indole/Imidazolium Complex by High Level ab Initio Calculations (2014)
  • Author(s): Narumi, T., Tsuzuki, S., Tamamura, H.
  • Journal Title: Asian J. Org. Chem. Volume: 3 Pages: 497-503
  • DOI: 10.1002/ajoc.201400026
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of the 8-aza-3-bromo-7-hydroxycoumarin-4-ylmethyl group as a new entry of photolabile protecting groups (2014)
  • Author(s): Takano, H., Narumi, T., Ohashi, N., Suzuki, A., Furuta, T., Nomura, W., Tamamura, H.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: XX Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.tet.2014.04.063
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents (2013)
  • Author(s): Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C., Nomura, W., Matsushita, S., Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 21 Pages: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptide-based Ligand Screening and Functional Analysis of Protein Kinase C (2013)
  • Author(s): Ohashi, N., Nomura, W., Narumi, T., Tamamura, H.
  • Journal Title: Biopolymers: Peptide Science Volume: 100 Pages: 613-620
  • DOI: 10.1002/bip.22324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of a replication-competent simian–human immunodeficiency virus, the neutralization sensitivity of which can be enhanced in the presence of a small-molecule CD4 mimic (2013)
  • Author(s): Otsuki, H., Hishiki, T., Miura, T., Hashimoto, C., Narumi, T., Tamamura, H., Yoshimura, K., Matsushita, S., Igarashi, T.
  • Journal Title: J. Gen. Virol. Volume: 94 Pages: 2710-2716
  • DOI: 10.1099/vir.0.055590-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitors: Pharmacokinetics (2013)
  • Author(s): Hashimoto, C., Narumi, T., Otsuki, H., Hirota, Y., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Ohashi, N., Nomura, W., Miura, T., Igarashi, T., Matsuhita, S., Tamamura, H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 21 Pages: 7884-7889
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 1,4－遠隔不斉誘起によるジアスエテレオ選択的アリル位アルキル化反応の開発 (2014)
  • Author(s): 鳴海哲夫, 小早川拓也, 玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本）
  • Year and Date: 20140327-20140330
• [Presentation] Development of 8-Azacoumarin-type Photolabile Protecting Groups that Efficiently React under Aqueous Milieu Based on Amide-Alkene Isosterism (2013)
  • Author(s): Hikaru Takano, Tetsuo Narumi, Nami Ohashi, Toshiaki Furuta, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: The 17th Korean Peptide Protein Society Symposium
  • Place of Presentation: Hanwha Resort (Seoul, Korea)
  • Year and Date: 20131129-20131129
• [Presentation] 水性環境下で効率的に反応するアザクマリン型光感受性保護基の開発 (2013)
  • Author(s): 高野 皓, 鳴海哲夫, 野村渉, 古田寿昭, 玉村啓和
  • Organizer: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 帝京大学板橋キャンパス（東京）
  • Year and Date: 20131026-20131026
• [Presentation] クロロアルケン型ジペプチドイソスターのラージスケール合成法の開発 (2013)
  • Author(s): 小早川拓也, 鳴海哲夫, 玉村啓和
  • Organizer: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 帝京大学板橋キャンパス（東京）
  • Year and Date: 20131026-20131026
• [Presentation] Design and Synthesis of Chloroalkene Dipeptide Isosteres as Ground State Peptidomimetics (2013)
  • Author(s): Tetsuo Narumi, Takuya Kobayakawa, Hirokazu Tamamura
  • Organizer: The 10th Australian Peptide Conference
  • Place of Presentation: Shangri-La Golden Sands Resort（Penang, Malaysia）
  • Year and Date: 20130908-20130913
• [Presentation] 水性環境下で効率的に反応する8-アザクマリニルメチル型光分解性保護基の開発 (2013)
  • Author(s): 高野 皓, 鳴海哲夫, 野村渉, 古田寿昭, 玉村啓和
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学（東京都）
  • Year and Date: 20130619-20130621
• [Presentation] 有機銅試薬によるクロロアルケン類の立体選択的合成法の開発 (2013)
  • Author(s): 小早川拓也, 鳴海哲夫, 相川春夫, 玉村啓和
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学（東京都）
  • Year and Date: 20130619-20130621