高尿酸血症治療薬のレドックス解析とＣＫＤ・ＣＶＤに対する抗酸化治療への応用

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790160
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 門脇 大介 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70433000)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 高尿酸血症 / ベンズブロマロン / 酸化ストレス / 抗酸化作用

Outline of Annual Research Achievements

高尿酸血症は心血管疾患（CVD）および慢性腎臓病（CKD）の危険因子であり，これらに共通する病態メカニズムとして酸化ストレスによる血管内皮障害がある。本研究では，酸化ストレスの観点からCVDおよびCKDの予防に最適な高尿酸血症治療薬の探索を行うことを目的とし，高尿酸血症治療薬の抗酸化作用と血管内皮保護効果をin vivoもしくはin vitroから解析を行った。その結果，高尿酸血症治療薬の一つであるBenzbromaroneがスーパーオキシドラジカルに対して直接的なラジカル消去能を有することを示し、さらに血管内皮細胞を用いた実験により、尿酸だけでなくアンジオテンシンII添加による細胞内酸化ストレスの増大をBenzbromaroneは抑制し、尿酸トランスポーター（URAT1）非依存性の酸化ストレスに対しても抗酸化作用を有することを明らかにした。
また次に，in vivoにおけるBenzbromaroneの抗酸化作用を評価することを目的に、アンジオテンシンIIと食塩の負荷による高血圧モデルラットに対してBenzbromaroneの4週間連日経口投与を行った。その結果、Benzbromarone投与は血圧および尿酸値に影響を与えないものの、酸化ストレスマーカーである蛋白質過酸化物を有意に低下させ、尿中8－ヒドロキシデオキシグアノシンの減少傾向を示した。また、腎組織ジヒドロエチジウム（DHE）染色においても酸化ストレスの抑制が示され、生体内でも直接的な抗酸化作用を発揮することが明らかとなった。尿酸トランスポーター阻害作用に加え直接的な抗酸化作用を有することで、今後BenzbromaroneはCKD・CVDの予防に有用なマルチな抗酸化剤となる可能性が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Direct radical scavenging activity of benzbromarone provides beneficial antioxidant properties for hyperuricemia treatment. (2015)
  • Author(s): Kadowaki D, Sakaguchi S, Miyamoto Y, Taguchi K, Muraya N, Narita Y, Sato K, Chuang VT, Maruyama T, Otagiri M, Hirata S.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull. Volume: 38 Pages: 487-492
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00514
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Radical scavenging activity of benzbromarone as a novel property in vitro (2014)
  • Author(s): Daisuke Kadowaki, Shoichi Sakaguchi, Yohei Miyamoto, Nanako Muraya, Yuki Narita, Keizo Sato, Yu Ishima, Victor Chuang, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Sumio Hirata
  • Organizer: 5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress（PSWC2014）
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre
  • Year and Date: 2014-04-12 – 2014-04-17