2013 Fiscal Year Annual Research Report
抗ＥＧＦＲ抗体薬の大腸癌治療効果予測を可能にするリン酸化バイオマーカーの開発
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24790184
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| Research Institution | 独立行政法人医薬基盤研究所 |
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Principal Investigator |
久家 貴寿 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, 研究員 (20551857)
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| Keywords | 大腸がん / セツキシマブ / EGFR / キナーゼ / プロテオーム / バイオマーカー / 接着阻止 |
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| Research Abstract |
抗EGFR抗体薬の効果予測はKRASの遺伝子変異検査で行われているが、適応となっても20～30%程度の奏功率である。これは、KRAS遺伝子変異以外のメカニズムでも抗EGFR抗体薬の耐性化が生じることによる。KRAS遺伝子変異を含め、多くの場合、抗EGFR抗体薬の耐性化メカニズムは、最終的に、EGFRシグナル関連キナーゼの恒常的活性化を誘導することにある。そこで、本研究では、キナーゼ活性の包括的解析で、抗EGFR抗体薬の効果を予測できるのかどうかを検討した。大腸癌細胞株を抗EGFR抗体薬（セツキシマブ）感受性株、耐性株に分類し、それらを、40種類以上の活性型キナーゼ抗体を用いたウエスタンブロット法で解析した。その結果、耐性株ではMek1/2の活性が著しく高く、感受性株ではPDPK1の活性化とSrcの不活性化が観察された。Mek1/2の活性化は特に、BRAF E600Ｖ遺伝子変異を持つ耐性株で顕著であった。これらの結果は、キナーゼ活性を包括的に測定することが、抗EGFR抗体薬の効果予測に有効である可能性を示した。現在、キナーゼ活性をLC-MS/MSで包括的に測定する技術の開発を進めている。
さらに、本研究では、抗EGFR抗体薬の作用メカニズムの一端を明らかにした。正常の細胞は細胞間接着が刺激となり、細胞増殖が停止する。一方、がん細胞ではその細胞増殖抑制機構が破綻している。抗EGFR抗体薬の処理によって、がん細胞の接着阻止機能が、破綻状態から回復することを見出した。上記メカニズムを分子レベルで明らかにするためのプロテオーム解析を行い、いくつかの関連因子候補を見出した。接着阻止関連因子が抗EGFR抗体薬の効果予測バイオマーカーになる可能性があると考えている。
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[Journal Article] Discovery of colorectal cancer biomarker candidates by membrane proteomic analysis and subsequent verification using selected reaction monitoring and tissue microarray analysis2014
Author(s)
Kume H., Muraoka S., Kuga T., Adachi J., Narumi R., Watanabe S., Kuwano M., Kodera Y., Matsushita K., Fukuoka J., Masuda T., Ishihama Y., Matsubara H., Nomura F., and Tomonaga T
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Journal Title
Mol Cell Proteomics
Volume: (in press)
DOI
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[Journal Article] Formation of long and winding nuclear F-actin bundles by nuclear c-Abl tyrosine kinase2013
Author(s)
Aoyama K., Yuki R., Horiike Y., Kubota S., Yamaguchi N., Morii M., Ishibashi K., Nakayama Y., Kuga T., Hashimoto Y., Tomonaga T., and Yamaguchi N.
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Journal Title
Experimental Cell Research
Volume: 319
Pages: 3251-3268
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphorylation of KRAB-associated Protein 1 (KAP1) at Tyr-449, Tyr-458, and Tyr-517 by Nuclear Tyrosine Kinases Inhibits the Association of KAP1 and Heterochromatin Protein 1alpha (HP1alpha) with Heterochromatin2013
Author(s)
Kubota S., Fukumoto Y., Aoyama K., Ishibashi K., Yuki R., Morinaga T., Honda T., Yamaguchi, N, Hashimoto Y., Kuga T., Tomonaga T., and Yamaguchi N.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 288
Pages: 17871-17883
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum fibrinogen alpha C-chain 5.9 kDa fragment as a biomarker for early detection of hepatic fibrosis related to hepatitis C virus2013
Author(s)
Sogawa K., Noda K., Umemura H., Seimiya M., Kuga T., Tomonaga T., Nishimura M., Kanai F., Imazeki F., Takizawa H., Yoneda M., Nakajima A., Tsutsumi M., Yokosuka O., Nomura F.
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Journal Title
Proteomics-Clinical Applications
Volume: 7
Pages: 424-431
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Quantitative Phosphoproteome Analysis of Cultured Stomach Cancer Cell Lines Aimed at Development of Biomarkers for Prediction of Drug Efficacy2013
Author(s)
Hashiguchi K, Muraoka S, Adachi J, Sato M, Kuga T, Watanabe R, Shiromizu T, Hashimoto Y, Nagano M, Kishida M, Tomonaga T
Organizer
Human Proteome Organization (HUPO) 12th Annual World Congress
Place of Presentation
横浜
Year and Date
20130914-20130918
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