2012 Fiscal Year Research-status Report
インクレチン刺激によるβ細胞インスリン分泌制御機構の数理モデル化とその定量的解析
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24790211
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Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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| Research Institution | Ritsumeikan University |
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Principal Investigator |
竹田 有加里 立命館大学, 立命館グローバル・イノベーション研究機構, ポストドクトラルフェロー (20582159)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 受容体・細胞内シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
GLP-1は二型糖尿病性膵島のインスリン分泌を十分に促進することから、そのメカニズムの解明にむけて数多くの研究が行われ、これまで膨大な量の実験データが蓄積されてきた。しかし、[cAMP]調節やインスリン分泌機構には細胞内要素が相互にまた複雑に影響しあうため、インクレチン刺激によって惹起されたβ細胞機能変化を齎すそれぞれの要素の役割とその寄与の大きさを、総合的・定量的に解明することは依然として困難であった。そこで、膵臓のインシュリン分泌を担うβ細胞のコンピュータモデルを精緻化し、GLP-1刺激による幕興奮性の上昇をもたらす分子・イオンメカニズムを定量的に解明することを目指し、シミュレーション研究を遂行した。
本年度は、当初平成26年度の計画として提案していた研究を遂行した。まず、cAMP制御モデルを精緻化し、β細胞モデルに実装した後、GLP-1シグナル応答の最終段階である膜イオンチャネル（voltage-gated calcium channel、ATP-sensitive potassium channel、delayed rectifier potassium channel、nonselective cation channel）のPKA・EPACによる修飾作用のモデリング（精緻化を含む）を行った。最後に、Leadpotential analysisを用いて、幕興奮性の上昇をもたらす各イオンチャンネルの役割とその寄与の大きさを定量的に解析し、この結果を自らが主催した国際シンポジウム“Innovative approaches to understanding pancreatic β-cell function”で発表し、β細胞の電気生理学的実験で著名なHolz教授らと有用なdiscussionをすることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GLP-1刺激下における膵β細胞の幕興奮性の上昇をシミュレーションで再現することができ、またlead Potential Analysisを用いて、GLP-1効果の定量的な解析も行った。24年度の予定を変更したが、26年度に予定していた研究計画をすべて達成し、良い結果を出すことができた。しかし、PKA・Epacによる細胞内カルシウム制御を正確に計算し、Ca依存性のあるcAMPやイオンチャンネルの活性をより厳密に計算する必要がある。これに向けて、平成25年度は当初24年度に予定していた研究計画を遂行する。
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| Strategy for Future Research Activity |
まず、ERモデルを精緻化するため、小胞体上のSERCAモデルを精緻化する。さらに、inositol 1,4,5-trisphosphate 受容体(IP3R) モデルを構築し、IP3・Ca濃度依存性を示す実験データやケージドCa刺激による一過性Ca放出の実験データをもとにIP3Rモデルを精緻化し、IP3RのCa放出機構、また自発的なCa放出リズムを可能とする生理学的細胞内コンディションについて考察する。さらに、IP3RのEPAC・PKAによる活性修飾をモデル化し、GLP-1刺激によるCa放出のイオンチャンネルに及ぼす影響について考察し、Leadpotential analysisを用いて幕興奮性の変化を定量的に解析する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
本年度は国際シンポジウムを自らが主催したため、当初計画していた国際学会への参加をとりやめることとなり、研究費の未使用額が生じたが、この次年度使用額はその他の資金と併せて以下のように使用する予定である。
研究結果の発表やそれについてのディスカッションを行うため学会参加。
58th Biophysical society Annual Meeting（研究成果発表・情報収集のための旅費・宿泊費)----290,000
IUPS 2013（研究成果発表・情報収集のための旅費・宿泊費)----390,000
尚、当初予定していたカルシウムイメージングやパッチクランプ法を用いた生理学実験は、シミュレーション結果を考察し、必要に応じて遂行する。
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