2012 Fiscal Year Research-status Report
マウス門脈枝結紮による代償性肝増殖におけるＮｒｆ２の役割
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24790307
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
田口 恵子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20466527)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 門脈枝結紮 / 肝肥大 / Nrf2 |
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| Research Abstract |
門脈塞栓術は、肝細胞がんや胆道がんなどの拡大肝葉切除手術の術前処置として施行される。門脈塞栓では、塞栓肝が萎縮する一方で、非塞栓肝の肥大をもたらし、肝機能を亢進することで術後の肝不全を予防することができる。すでに臨床応用されている手技にもかかわらず、門脈塞栓による肝肥大の分子メカニズムは分かっていない。
Nrf2は、酸化ストレスに対する生体防御系酵素群の発現制御にはたらく転写因子である。通常時は、Keap1により細胞質に捕捉され、ユビキチン-プロテアソーム系によって速やかに分解される。活性酸素種などに曝露されるとKeap1とNrf2の結合が減弱するため、分解を免れたNrf2が核へ移行・蓄積して、標的遺伝子群の発現を誘導する。我々は最近、Nrf2がグルコースやグルタミン代謝に関わる酵素群を標的遺伝子として、細胞の増殖に寄与することが明らかしている。
門脈塞栓による非塞栓肝の肥大をもたらす分子メカニズムを明らかとするため、ヒト門脈塞栓術の代用としてマウス門脈枝結紮モデルを作製した。そして、門脈枝結紮をNrf2欠損マウス、およびNrf2が恒常的に活性化した肝臓特異的Keap1欠損マウスに施行することにより、Nrf2が門脈枝結紮による肝肥大に関与するか否かを調べた。その結果、非結紮肝の肥大はNrf2に依存することが示された。この肥大が肝細胞の肥大によるものか、増殖によるものかについて現在調べている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Nrf2欠損マウスおよび肝臓特異的Keap1欠損マウスの繁殖を順調に行い、門脈枝結紮を施行するマウスの供給ができた。門脈枝結紮の手技を安定して施行することができるようになり、予定通り非結紮肝および結紮肝のサンプリング・解析を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
非結紮肝の肝肥大の分子メカニズムを明らかとするため、非結紮肝を用いたメタボローム解析、および遺伝子・タンパク質発現解析を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成25年度請求額とあわせ、平成25年度の研究遂行に使用する予定である。
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[Journal Article] Nrf2 inhibits hepatic iron accumulation and counteracts oxidative stress-induced liver injury in nutritional steatohepatitis2012
Author(s)
Okada K, Warabi E, Sugimoto H, Horie M, Tokushige K, Ueda T, Harada N, Taguchi K, Hashimoto E, Itoh K, Ishii T, Utsunomiya H, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 47
Pages: 924-935
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metabolic stress response implicated in diabetic retinopathy: the role of calpain, and the therapeutic impact of calpain inhibitor2012
Author(s)
Shanab AY, Nakazawa T, Ryu M, Tanaka Y, Himori N, Taguchi K, Yasuda M, Watanabe R, Takano J, Takaomi S, Minegishi N, Miyata T, Abe T, Yamamoto M
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Journal Title
Neurobiol Dis
Volume: 48
Pages: 556-567
DOI
Peer Reviewed
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