2014 Fiscal Year Annual Research Report
熱帯熱マラリア原虫由来代謝酵素を標的とした阻害剤スクリーニング系の構築
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24790406
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
梅田 知伸 昭和大学, 薬学部, 助教 (80514471)
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2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 結晶構造解析 / マラリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マラリアに対する新規薬剤の開発を目指し、熱帯熱マラリア原虫由来非メバロン酸経路関連酵素に対する阻害剤のスクリーニング系の構築に取り組んだ。特に非メバロン酸経路の二段階目の反応を触媒する酵素である1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase(dxr)に注目し、阻害剤スクリーニング系の構築を目指した。dxrの阻害はマラリア原虫に対して致死的効果を与えることが報告されており、本酵素の阻害剤は新規抗マラリア薬として注目されている。
昨年までの結果をもとに条件を練り直し、スクリーニング系の構築を目指した。緩衝液の組成、dxrの濃度など、条件を変え行ってきたが、思うような結果を得ることは出来なかった。
また、研究協力者よりfosmidomycin類似体であるたくさんの新規化合物を提供して頂いたため、これら化合物との複合体の結晶化実験を行った。これら化合物は、dxrに対して阻害能を有することが共同研究者により確認されているため、これら化合物とdxrとの相互作用様式を詳細に明らかにすることで、さらに阻害能の高い化合物のデザイン、合成に有効であると考えられる。数百条件における結晶化条件のスクリーニングの結果、これまでに17種類の化合物について結晶を得ることに成功し、4種類の化合物についてdxrとの複合体の立体構造を明らかにすることが出来た。さらに、26年度に新たに数種類の化合物を提供して頂き、結晶化条件のスクリーニングを行ったところ、1種類の新規化合物についてdxrとの複合体の結晶を得ることが出来た。しかし、構造決定には至らなかったため、今後条件の最適化、X線回折実験を引き続き行い、構造解析に繋げていきたい。
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[Journal Article] Binding modes of reverse fosmidomycin analogs towards the antimalarial target IspC2014
Author(s)
Konzuch, S ., Umeda, T., Held, J., Hahn, S., Brucher, K., Lienau, C., Behrendt, C., Grawert, T., Bacher, A., Illarionov, B., Fischer, M., Mordmuller, B., Tanaka, N., & Kurz, T.
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Journal Title
J. Med. Chem
Volume: 57
Pages: 8827-8838
DOI
Peer Reviewed
