ヒトレトロウイルスの潜伏化を制御する宿主細胞の多様性の分子機構

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790436
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山岸 誠 東京大学, 新領域創成科学研究科, 特任研究員 (90625261)
• Keywords: ウイルス / 遺伝子 / シグナル伝達 / エピジェネティクス / miRNA

Research Abstract

1. ATL細胞及びHTLV-1感染細胞はEZH2依存的なエピジェネティック異常があり生存能に関係しているが、その全体像は不明であった。そこでATL細胞、Tax発現不死化T細胞及び正常T 細胞におけるH3K27me3及びH3K4me3のメチル化パターンを網羅的に解析した。ATL細胞は休止期T細胞と比べてH3K27me3の蓄積が顕著であり、初年度に明らかにしたEZH2の過剰発現による異常なメチル化の導入があることがわかった。またT細胞におけるTaxの発現はATL細胞で見られるメチル化異常の一部を再現したことから、HTLV-1感染からATL発症までのメチル化異常の実態が明らかになった。一方ATL細胞におけるEZH2遺伝子の活性化変異はまったく検出されず、過剰発現による活性化が原因であることがわかった。シグナル伝達系の活性化がEZH2の過剰発現を引き起こしている研究成果は、両者が複雑なクロストークを形成して腫瘍細胞の分子レベルの特徴を規定していることを示唆しており、これらが分子標的として有用であることが強く示唆された。
2. HIV-1の潜伏化を可視化できる新たなレポーターを作成し、感染初期におけるLTRの制御機構を詳細に解析した。その結果、HIV-1感染初期にウイルス遺伝子発現の異なる集団が同時に形成、維持されることを初めて実験的に証明した。さらにこれらの多様な集団を蛍光タンパク質の発現で分取し、LTR上のエピジェネティック制御を解析した結果、感染初期に集団の一部にpolycomb依存的な抑制が起こり、感染細胞の不均一性を成立させていることがわかった。さらに感染後後期の潜伏化の維持にもpolycomb依存的な抑制が関わっていることがわかった。初年度のHIV-1由来アンチセンスRNAの発見も合わせ、ウイルスと宿主の複雑な相互作用が一定の不均一性を再現性高く生み出し、それらの挙動を正確に理解することが必要であることがわかった。

Research Products

• [Journal Article] CADM1 expression and stepwise downregulation of CD7 are closely associated with clonal expansion of HTLV-1-infected cells in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2014)
  • Author(s): Kobayashi S, Nakano K, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Oyaizu N, Asanuma S, Yamagishi M, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of FLT3 expression by green tea catechins in FLT3 mutated-AML cells. (2013)
  • Author(s): Ly BT, Chi HT, Yamagishi M, Kano Y, Hara Y, Nakano K, Sato Y, Watanabe T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e66378
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066378
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 成人T細胞白血病におけるポリコームファミリーの過剰発現機構の解析 (2013)
  • Author(s): 中川翔太、山岸誠、藤川大、中野和民、宇都宮與、内丸薫、渡邉俊樹
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド、神戸
  • Year and Date: 20131203-20131206
• [Presentation] 成人Ｔ細胞白血病におけるp38シグナル伝達系の異常とその意義 (2013)
  • Author(s): 酒井直規、山岸誠、藤川大、中野和民、宇都宮與、内丸薫、渡邉俊樹
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド、神戸
  • Year and Date: 20131203-20131206
• [Presentation] HTLV-1タンパク質TaxとPolycombタンパク質EZH2との相互作用を介して宿主細胞のエピゲノムを撹乱し、腫瘍化の進行に寄与する (2013)
  • Author(s): 藤川大、山岸誠、中川翔太、黒川直也、副島あい、中野和民、宇都宮與、内丸薫、石田尚臣、田中勇悦、渡邉俊樹
  • Organizer: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸
  • Year and Date: 20131110-12
• [Presentation] Inhibition of FLT3 exprression by EGCG in FLT3 mutated-AML cells (2013)
  • Author(s): Ly BTK, Chi HT, Yamagishi M, Kano Y, Hara Y, Nakano K, Sato Y, Watanabe T
  • Organizer: The 5th International Conference on O-CHA (Tea) Culture and Science
  • Place of Presentation: Shizuoka Convention & Arts Center, Shizuoka
  • Year and Date: 20131106-20131108
• [Presentation] Coordinated epigenetic regulation of mRNAs activates simultaneous signaling in malignant lymphoma (2013)
  • Author(s): Yamagishi M, Katano H, Nakano K, Ota Y, Hishima T, Okada S, Watanabe T
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、札幌
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Inhibition of FLT3 exprression by green tea catechins in FLT3 mutated-AML cells (2013)
  • Author(s): Ly BTK, Chi HT, Yamagishi M, Kano Y, Hara Y, Nakano K, Sato Y, Watanabe T
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、札幌
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Diverse ways of modulating Polycomb group function and host epigenome in adult T cell leukemia (2013)
  • Author(s): Yamagishi M, Fujikawa D, Kurokawa N, Soejima A, Nakagawa S, Nakano K, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、札幌
  • Year and Date: 20131011-13
• [Presentation] リンパ腫におけるエピジェネティック依存的なmiRNAの発現異常とシグナル伝達系の活性化 (2013)
  • Author(s): 山岸誠、片野晴隆、中川翔太、中野和民、太田泰徳、比島恒和、岡田誠治、渡邉俊樹
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] HTLV-1タンパク質Taxはポリコームタンパク質EZH2との相互作用を介してエピゲノムを撹乱する (2013)
  • Author(s): 藤川大、山岸誠、黒川直也、副島あい、石田尚臣、田中勇悦、中野和民、渡邉俊樹
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 20131003-05
• [Presentation] ATLにおけるEZH2過剰発現の分子メカニズム (2013)
  • Author(s): 中川翔太、山岸誠、藤川大、中野和民、宇都宮與、内丸薫、渡邉俊樹
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 20131003-05
• [Presentation] 成人T細胞白血病細胞におけるポリコームタンパク質の過剰発現機構の解析 (2013)
  • Author(s): 中川翔太、山岸誠、藤川大、中野和民、宇都宮與、内丸薫、渡邉俊樹
  • Organizer: 第6回HTLV-1研究会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所, 東京
  • Year and Date: 20130824-20130825
• [Presentation] ATL細胞におけるp38シグナル伝達系の異常とNF-κB経路への影響 (2013)
  • Author(s): 酒井直規、山岸誠、藤川大、中野和民、宇都宮與、内丸薫、渡邉俊樹
  • Organizer: 第6回HTLV-1研究会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所, 東京
  • Year and Date: 20130824-20130825
• [Presentation] ウィルス複製を有利にするHTLV-1 Rexの新たな機能の可能性と宿主細胞への影響 (2013)
  • Author(s): 中野和民、安東友美、山岸誠、横山弘一、唐澤伸明、橋爪大明、高橋隆太郎、高橋碧、石田尚臣、大杉剛生、田中勇悦、David W. Brighty、渡邉俊樹
  • Organizer: 第２回ATLシンポジウム、第6回HTLV-1研究会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所, 東京
  • Year and Date: 20130823-20130825
• [Presentation] HAS-Flow法を用いたHTLV-1キャリア／くすぶり型ATL境界の検討 (2013)
  • Author(s): 小林誠一郎、渡辺恵理、石垣知寛、中野和民、矢持忠徳、山岸誠、浅沼里実、大野伸広、湯地晃一郎、渡辺信和、東條有伸、渡邉俊樹、内丸薫
  • Organizer: 第6回HTLV-1研究会・シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所, 東京
  • Year and Date: 20130823-20130825
• [Presentation] Molecular hallmarks of adult T cell leukemia: miRNA, epigenetics, and emerging signaling abnormalities (2013)
  • Author(s): Yamagishi M, Fujikawa D, Kurokawa N, Soejima A, Takahashi R, Sakai N, Nakagawa S, Nakano K, Kobayashi S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • Organizer: 16th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 20130626-20130630
• [Presentation] HTLV-1 Tax disrupts the host epigenome by interacting with a Polycomb group protein EZH2 (2013)
  • Author(s): Fujikawa D, Yamagishi M, Kurokawa N, Soejima A, Ishida T, Tanaka Y, Nakano K, Watanabe T
  • Organizer: 16th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 20130626-20130630
• [Presentation] EPIGENETIC DEREGULATION OF MIRNA IN MALIGNANT LYMPHOMAS (2013)
  • Author(s): Yamagishi M, Watanabe T
  • Organizer: 18th Congress of EHA
  • Place of Presentation: Stockholm, Sweden
  • Year and Date: 20130612-20130616
• [Presentation] Inhibition of FLT3 Expression by EGCG in FLT3 mutated-AML Cells (2013)
  • Author(s): Ly BTK, Chi HT, Yamagishi M, Kano Y, Hara Y, Nakano K, Sato Y, Watanabe T
  • Organizer: 平成25年度東京大学医科学研究所研究成果発表会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所, 東京
  • Year and Date: 20130530-20130531
• [Presentation] HTLV-1 Tax disrupts the host epigenome by interacting with a Polycomb group protein EZH2 (2013)
  • Author(s): Fujikawa D, Yamagishi M, Kurokawa N, Soejima A, Ishida T, Tanaka Y, Nakano K, Watanabe T
  • Organizer: 平成25年度東京大学医科学研究所研究成果発表会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所, 東京
  • Year and Date: 20130530-20130531