エピジェネティック治療薬を活用した薬剤耐性の克服

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790529
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 佐藤 洋美 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30506887)
• Keywords: 薬物耐性 / sunitinib / 腎細胞癌 / 悪性中皮腫 / connexin / P-gp

Research Abstract

本研究では昨年度に引き続き、sunitinib(Su)の感受性を高める新たな化学療法薬の組み合わせを探ることを目的として、(1)併用薬にエピジェネティック治療薬を活用すること、(2)MDR克服の機序を探ること、(3)新しい治療薬の組み合わせが他のがん種へも応用が可能かどうか検討することを検討課題とした。
腎細胞癌(RCC)に対しては、Suの感受性を高める候補薬として昨年の検討の続きでヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDAC-I)の①sodium butyrate(NaBu)、さらに新たに②強力なHDAC-IのTSAを検討に加えた。一方でMDR因子として知られる薬剤排出トランスポーターの阻害薬として③P-gp/ABCG2 dual inhibitorであるelacridar(Elac)とSuの併用効果が示唆された。それぞれの詳細な機序検討を追究した。
(1)①～③いずれの組み合わせにおいてもSuの細胞増殖抑制作用が有意に増強された。
(2)①NaBu+Su併用によりRTK signal下流に存在する増殖因子が抑制される傾向がみられた。さらにRCCのがん抑制因子として報告のある細胞間ギャップ結合(GJ)の構成因子、コネキシン(Cx)の発現がNaBuにより上昇した。②TSAとSuの組み合わせではCxの関与は認められず、TSAにより細胞周期がS, G2に停止する傾向が確認された。③Elac＋Suの組み合わせでは、併用により特にP-gpがSuの細胞内取り込みに及ぼす影響が強い可能性が示された。
(3)CxがSu感受性に影響すると考えられたため、悪性中皮種において悪性度への関与が示唆されるCx43発現とSu感受性の相関を検討した結果、Cx43発現回復によりSuの細胞増殖抑制作用は増強された。
以上より、新たな併用薬物の効果的な組み合わせが見出され、それぞれの作用機序について一序が解明された。

Research Products

• [Journal Article] Identification of a Predictive Biomarker for the Beneficial Effect of Keishibukuryogan, a Kampo (Japanese Traditional) Medicine, on Patients with Climacteric Syndrome. (2014)
  • Author(s): Takao Namiki, Hiromi Sato, Yukari Matsumoto, Haruka Kakikura, Koichi Ueno, Atsushi Chino, Hideki Okamoto, Akito Hisanaga, Akiyo Kaneko, Toshiaki Kita, Maki Kihara, Makio Shozu, Katsutoshi Terasawa.
  • Journal Title: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume: Article ID: 962109 Pages: 1-8
  • DOI: doi: 10.1155/2014/962109.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synergistic effect of combined treatment with gamma-tocotrienol and statin on human malignant mesothelioma cells. (2013)
  • Author(s): Guligena Tuerd, Saki Ichinomiya, Hiromi Sato, Sana Siddig, Eriko Suwa, Hiroki Iwata,Tomohiro Yano, Koichi Ueno
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 33 Pages: 116-127
  • DOI: doi: 10.1016/j.canlet.2013.07.015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bee venom phospholipase A2-induced phasic contractions in mouse rectum: independent roles of eicosanoid and gap junction proteins and their loss in experimental colitis. (2013)
  • Author(s): Ryouya Nomur, Madoka Yanagihara, Hiromi Sato, Kenjiro Matsumoto, Kimihito Tashima, Shunji Horie, Shuonan Chen, Hiromichi Fujino, Koichi Ueno, Toshihiko Murayama.
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 718 Pages: 314-322
  • DOI: doi: 10.1016/j.ejphar.2013.08.015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cyclolepis genistoides D. Don (palo azul) promotes differentiation of adipocytes and regulates adipokine expression. (2013)
  • Author(s): Hiromi Sato, Momoko Ishikawa, Asami Funaki, Yuki Kimura, Hiroya Yoshida,Hideki Fukata, Hideo Hasegawa, Koichi Ueno.
  • Journal Title: Nutrition Research Volume: 33 Pages: 922-931
  • DOI: doi: 10.1016/j.nutres.2013.07.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A dual inhibitor of MDR-1 and ABCG2,elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines. (2013)
  • Author(s): Sato H, Siddig S, Suzuki R, Uzu M, Suzuki S, Nomura Y, Uehara T, Sekine Y, Arano Y, Ueno K.
  • Journal Title: Proc Am Assoc Canc Res Volume: 54 Pages: 983
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Connexin might be involved in anti-cancer combination effect of sunitinib and sodium butyrate. (2013)
  • Author(s): Uzu M, Sato H, Suzuki R, Okuzawa H, Siddig S, Tuerdi G, Suzuki S, Nomura Y, Sekine Y, Yano T, Ueno K.
  • Journal Title: Proc Am Assoc Canc Res Volume: 54 Pages: 1043
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腎がん細胞におけるHDAC阻害薬trichostatin Aとsunitinibの併用効果. (2014)
  • Author(s): 加柴 達朗, 宇津 美秋, 佐藤 洋美, 鈴木 梨菜, 上野 光一.
  • Organizer: 第134回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20140329-20140329
• [Presentation] 腎細胞癌におけるP-glycoproteinおよびABCG2阻害がスニチニブ感受性に与える影響. (2014)
  • Author(s): 佐藤 洋美, Sana Siddig, 宇津 美秋, 加柴 達朗, グシ宮城 圭佑, 関根 祐子, 上野 光一.
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-20140319
• [Presentation] Cytotoxic effects of sunitinib was enhanced by a dual inhibitor of P-gp/ABCG2, elacridar in RCC cell lines. (2013)
  • Author(s): 佐藤 洋美, 宇津 美秋, 矢野 友啓, 上野 光一.
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20131005-20131005
• [Presentation] Sunitinib及びsodium butyrateの併用効果に対するconnexin32の関与. (2013)
  • Author(s): 宇津 美秋, 佐藤 洋美, 矢野 友啓, 上野 光一.
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20131004-20131004
• [Presentation] 悪性中皮種におけるsunitinibの抗がん作用に対するconnexin43の関与. (2013)
  • Author(s): 宇津 美秋、佐藤 洋美, 加柴 達朗、グシ宮城 圭佑、鈴木 さゆみ、Guligena Tuerdi、山田 遼太、上野 光一.
  • Organizer: 次世代を担う医療薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20130831-20130831
• [Presentation] Connexin might be involved in anti-cancer combination effect of sunitinib and sodium butyrate. (2013)
  • Author(s): Miaki Uzu, Hiromi Sato, Rina Suzuki, Hiroko Okuzawa, Sana Siddig, Guligena Tuerdi, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, Yuko Sekine, Tomohiro Yano, Koichi Ueno.
  • Organizer: 104th AACR Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130407-20130407
• [Presentation] A dual inhibitor of MDR-1 and ABCG2,elacridar, enhances cytotoxic effects of sunitinib on RCC cell lines. (2013)
  • Author(s): Hiromi Sato, Sana Siddig, Rina Suzuki, Miaki Uzu, Sayumi Suzuki, Yuki Nomura, Tomoya Uehara, Yuko Sekine, Yasushi Arano, and Koichi Ueno.
  • Organizer: 104th AACR Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 20130407-20130407
• [Book] Mesotheliomas - Synonyms and Definition, Epidemiology, Etiology, Pathogenesis, Cyto-Histopathological Features, Clinic, Diagnosis, Treatment, Prognosis.(Chapter 10) (2013)
  • Author(s): Sato H, Ueno K
  • Total Pages: 244
  • Publisher: Intech