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2012 Fiscal Year Research-status Report

DNAメチル化をマーカーとした抗うつ薬個別化適正医療の基盤構築

Research Project

Project/Area Number 24790541
Research InstitutionHyogo University of Health Sciences

Principal Investigator

南畝 晋平  兵庫医療大学, 薬学部, 講師 (40467527)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Keywords個別化医療 / DNAメチル化 / うつ病 / ファーマコゲノミクス
Research Abstract

うつ病に対する治療薬として、セロトニン選択的再取り込み阻害薬(SSRI)やセロトニン/ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)が汎用され、成果を上げているが、SSRI/SNRIの効果・副作用発現には著しい個人差が存在することが問題となっている。本研究は、抗うつ薬反応性に関連すると考えられる遺伝子のDNAメチル化状態をマーカーとした、抗うつ薬個別化適正医療の確立を目的とする。
本年度は、1) これまでに研究協力者(関西医科大学 精神神経科 奥川学、加藤正樹)の協力の下で得られた、パロキセチン服用うつ病患者100名、フルボキサミン服用うつ病患者50名、ミルナシプラン服用うつ病患者50名の臨床情報から、各薬剤について、薬物反応性が高い患者(ベストレスポンダー:BR群)5名、反応性が低い患者(ワーストレスポンダー:WR群)5名を選定した。2) 選定した患者のゲノムDNAに対してバイサルファイト処理を行った。3) 次の4遺伝子についてDNAメチル化領域(CpGアイランド)を選定し、各患者のDNAメチル化比率を解析した。選定した遺伝子、DNAメチル化領域数、解析CpG数は以下の通り。脳由来神経栄養因子(BDNF);4領域 73CpG、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF);1領域 16CpG、セロトニントランスポーター(5-HTT);2領域 53CpG、セロトニン1A受容体(5-HT1A);1領域 8CpG。4) 各薬剤のBR群とWR群とのDNAメチル化比率を比較し、有意な差が認められるCpG領域を特定した。各薬剤で特定された遺伝子とCpG領域数は以下の通り。フルボキサミン:BDNF 6CpG、5-HT1A 1CpG。ミルナシプラン:5-HTT 9CpG。パロキセチン:BDNF 3CpG、5-HTT 2CpG、GDNF 1CpG。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画当初は20遺伝子を候補に挙げており、そのうちの4遺伝子について抗うつ薬反応性と関連のあるDNAメチル化部位を絞り込むことができた。取り上げた4遺伝子は、他の論文の報告などを鑑みて学術的に優先順位の高いものであると考えられる。他の遺伝子についても学術的に優先順位の高いものから取り組んで行く。

Strategy for Future Research Activity

今回取り上げた4遺伝子については、抗うつ薬反応性と関連が見られた領域について全症例を対象にメチル化比率の解析を行う。他の遺伝子については、先の4遺伝子と同じ手順で抗うつ薬反応性に関連するCpG領域を絞り込んでいく。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

全症例に対してバイサルファイト処理するための試薬、メチル化比率を測定するための試薬に使用する。また、一部の作業を委託する必要が生じた場合の委託費を計上する。

  • Research Products

    (4 results)

All 2013 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] 5-HTTLPR rs25531A > G differentially influence paroxetine and fluvoxamine antidepressant efficacy: a randomized, controlled trial.2013

    • Author(s)
      Kato M, Nonen S, Serretti A, Tetsuo S, Takekita Y, Azuma J, Kinoshita T.
    • Journal Title

      J Clin Psychopharmacol.

      Volume: 33 Pages: 131-132

    • DOI

      10.1097/01.jcp.0000426182.66701.76.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide association study of SSRI/SNRI-induced sexual dysfunction in a Japanese cohort with major depression.2012

    • Author(s)
      Kurose K, Hiratsuka K, Ishiwata K, Nishikawa J, Nonen S, Azuma J, Kato M, Wakeno M, Okugawa G, Kinoshita T, Kurosawa T, Hasegawa R, Saito Y.
    • Journal Title

      Psychiatry Res.

      Volume: 198 Pages: 424-429

    • DOI

      10.1016/j.psychres.2012.01.023.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] セロトニントランスポーター(5-HTT)3’ 非翻訳領域上の遺伝子変異と抗うつ薬反応性との関連2012

    • Author(s)
      南畝晋平、加藤正樹、有地加苗、井阪智子、分野正貴、嶽北佳輝、奥川学 、木下利彦、東純一
    • Organizer
      第33回日本臨床薬理学会学術総会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター
    • Year and Date
      20121129-20121201
  • [Presentation] セロトニントランスポーター(5-HTT)翻訳領域上の遺伝子変異と抗うつ薬反応性との関連2012

    • Author(s)
      南畝晋平、加藤正樹、本村絵理紗、岸川綾香、分野正貴、嶽北佳輝、奥川学、木下利彦、東純一
    • Organizer
      第22回日本臨床精神神経薬理学会 第42回日本神経精神薬理学会 合同年会
    • Place of Presentation
      栃木県総合文化センター
    • Year and Date
      20121018-20121020

URL: 

Published: 2014-07-24  

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