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2012 Fiscal Year Research-status Report

新たに開発した動物モデルを用いた末梢動脈疾患に伴う疼痛機序の解明

Research Project

Project/Area Number 24790575
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

堀 紀代美  金沢大学, 医学系, 助教 (40595443)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Keywords末梢動脈疾患 / PAD / 虚血性疼痛 / 痛覚過敏 / 筋痛 / 間歇性跛行 / P2X3 / ASIC3
Research Abstract

【目的】末梢動脈疾患(PAD)で見られる虚血性疼痛のメカニズムを明らかにするため、PADモデルラットの虚血肢にみられる筋の痛覚過敏の解析を行った。
【方法】本年度は全身麻酔下でラットの総腸骨動脈および腸腰動脈を結紮することにより下肢の血流を阻害したPADモデルラットを作成し、下肢の血管造影を行い、下肢の血流量、下肢の皮膚温を確認した。またこれまで予備実験としてデータを取得してきた皮膚および筋の機械刺激、熱刺激に対する疼痛行動をさらに観察した。またPADモデルラットの動脈結紮による筋組織の壊死および再生の有無を調べるため、ラットの下腿の皮膚や腓腹筋を組織学的に染色して観察した。さらにこれまでに行った行動薬理学評価により関与が示唆されたイオンチャネルP2X3、ASICSの中で、P2X3の後根神経節の腓腹筋の知覚ニューロンにおける発現を調べた。
【結果】PADラットでは処置後6週まで皮膚血流の減少が認められ、4週まで皮膚温の低下が認められた。皮膚の機械的痛覚過敏は1週まで、筋の機械的痛覚過敏は3週まで確認され、間歇性跛行は12週まで続いた。また処置後4日では筋の壊死像が観察された。腓腹筋の知覚ニューロンにおけるP2X3の発現量は下肢の血流を阻害したPADラットと対照群で変化は認められなかった。
【結論】本年度の成果により、PADラットは、慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行を呈し、末梢性動脈疾患の痛みのメカニズムの解明に有用であることがわかった。また、下肢の血流阻害による筋の痛覚過敏には、P2X3,2/3 の活性化およびASICsの関与が示唆され、PADにおける痛覚過敏の発現に重要と思われた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床で見られるPADと似た病態である慢性的な筋の痛覚過敏と間歇性跛行を呈するPADモデルラットが開発できた。本モデルラットによる解析により虚血性疼痛のメカニズムを明らかにできる。
これまでの行動薬理評価と平成24年度の成果より、下肢の血流阻害による筋の痛覚過敏には、P2X3,2/3 の活性化およびASICsの関与が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

平成24年度に得られた結果を基にして、平成25年度はPAD モデルラットの痛覚の変化に関与する分子メカニズムを明らかにすることを目的に新たなイオンチャネルや成長因子の関与について行動薬理学的に評価する。
これまでの機械刺激や熱刺激による痛覚行動に加え、冷刺激に対する疼痛行動を評価し、冷痛覚との関与が報告されるイオンチャネルTRPA1 およびTRPM8 の拮抗薬を投与して疼痛行動の変化を確認する。
また、同様に動脈結紮によって痛覚が亢進したラットに栄養因子のVEGF 受容体VEGFR2の拮抗薬および抗VEGF 中和抗体、NGF 受容体TrkA の阻害薬および抗NGF中和抗体をそれぞれ投与して疼痛行動の変化を評価する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

若干の研究実施の順序変更により今年度には購入を見合わせていた機器・試薬があり、繰越が生じたが、次年度に購入、実施を計画している。
次年度に計上された研究費は行動薬理評価に使用する薬剤の購入が中心となる。イオンチャネルTRPA1 の拮抗薬(HC-030031)およびTRPM8 の拮抗薬(BCTC)、栄養因子のVEGF 受容体VEGFR2 の拮抗薬(PTK787)および抗VEGF 中和抗体、NGF 受容体TrkA の阻害薬(K252a)および抗NGF 中和抗体PM8 の拮抗薬(BCTC)を購入して解析を加える予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (6 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] 講座骨格筋の基礎知識6, 骨格筋の神経制御2013

    • Author(s)
      堀紀代美
    • Journal Title

      理学療法

      Volume: 30巻1号 Pages: 77-83

  • [Journal Article] 講座骨格筋の基礎知識1, 骨格筋について学ぶ意義2012

    • Author(s)
      堀紀代美
    • Journal Title

      理学療法

      Volume: 29巻8号 Pages: 911-917

  • [Journal Article] 講座骨格筋の基礎知識2, 筋の発生学2012

    • Author(s)
      堀紀代美
    • Journal Title

      理学療法

      Volume: 29巻9号 Pages: 1040-1045

  • [Journal Article] 講座骨格筋の基礎知識3, 骨格筋の形態と機能2012

    • Author(s)
      堀紀代美
    • Journal Title

      理学療法

      Volume: 29巻10号 Pages: 1158-1164

  • [Journal Article] 講座骨格筋の基礎知識4, 骨格筋の微細構造と収縮機構2012

    • Author(s)
      堀紀代美
    • Journal Title

      理学療法

      Volume: 29巻11号 Pages: 1271-1278

  • [Journal Article] 講座骨格筋の基礎知識5, 骨格筋と運動神経2012

    • Author(s)
      堀紀代美
    • Journal Title

      理学療法

      Volume: 29巻12号 Pages: 1404-1410

  • [Presentation] The direct neural connection between gallbladder and duodenum, the sphincter of Oddi in Suncus murinus.2012

    • Author(s)
      Shuang-Qin Yi , Tuneo Nakamura, Yoshitake Shiraishi, Takeshi Yamaguchi, Kiyomi Hori, Noriyuki Ozaki
    • Organizer
      Asian Association of Clinical Anatomists
    • Place of Presentation
      Haeundae Centum Hotel (Busan, Korea)
    • Year and Date
      20121103-20121104
  • [Presentation] 新たに開発したモデル動物を用いた末梢動脈疾患に伴う疼痛機序の解明

    • Author(s)
      堀紀代美,林功栄,鈴木重行,易勤,山口豪,尾崎紀之
    • Organizer
      第47回日本理学療法学術大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートピアホテル・神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
  • [Presentation] 血管痛評価モデル動物を用いたゲムシタビン塩酸塩による血管痛の発現機序の検討

    • Author(s)
      坂口百合野,堀紀代美,菅幸生,荒井國三,尾崎紀之
    • Organizer
      第34回日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      熊本市国際交流会館(熊本県熊本市)
  • [Presentation] P2X3,2/3 and ASICs plays a key role in muscle hyperalgesia and intermittent claudication in a new rat model of peripheral arterial disease.

    • Author(s)
      Kiyomi Hori, Koei Hayashi, Yasuo Sgiura, Shuang-Qin Yi, Takeshi Yamaguchi, Noriyuki Ozaki
    • Organizer
      14th Word Congress On Pain
    • Place of Presentation
      Milano Convention Center ( Milan, Italy)
  • [Presentation] Involvements of CRF and NGF in animal model of stress-induced functional dyspepsia.

    • Author(s)
      Yu Kozakai, Koei Hayashi, Shuang-Qin Yi , Kiyomi Hori, Takeshi Yamaguchi, Noriyuki Ozaki
    • Organizer
      14th Word Congress On Pain
    • Place of Presentation
      Milano Convention Center ( Milan, Italy)
  • [Presentation] 新たに開発したモデル動物を用いた末梢性動脈疾患に伴う疼痛機序の解明

    • Author(s)
      堀紀代美,林功栄,安井正佐也,杉浦康夫,白石昌武,中村恒夫,易勤,山口豪,尾崎紀之
    • Organizer
      第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Place of Presentation
      サンポートホール高松・かがわ国際会議場(香川県高松市)
  • [Presentation] Isoproterenol 虚血性心筋傷害モデルにおける行動学的ならびに脊髄後角ニューロンにおけるc-fos発現の変化

    • Author(s)
      山口豪,易勤,堀紀代美,白石昌武,中村恒夫,尾崎紀之
    • Organizer
      第118回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Place of Presentation
      サンポートホール高松・かがわ国際会議場(香川県高松市)

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Published: 2014-07-24  

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