2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24790738
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小島 敏弥 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30625588)
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| Keywords | メタボリックシンドローム / 摂食調節 / 転写因子KLF5 / AgRP |
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| Research Abstract |
肥満の増加は早急な対応を要する課題であり、その機序として摂食調節のメカニズムが重要である。視床下部弓状核は摂食中枢であり、摂食亢進に作用するAgouti-related peptide (AgRP)と摂食抑制に作用するpro-opiomelanocortin (POMC)が拮抗している。
転写因子Kruppel-like factor 5 (KLF5) のヘテロノックアウトマウス（Klf5+/-マウス）では摂餌量が有意に増加しており、KLF5の摂食調節への関与が疑われた。免疫組織化学により、視床下部弓状核のAgRP神経細胞においてKLF5の発現を認めた。Klf5+/-マウスではAgrp発現が亢進し、視床下部由来神経細胞でKlf5をノックダウンするとAgrp発現が増加した。ChIPアッセイでは、低グルコース刺激によりArgpプロモーターに恒常的に結合しているKLF5の解離を認めた。
AgrpはForkhead protein FoxO1により調節されている。ルシフェラーゼアッセイにおいてKLF5はFoxO1によるAgrpプロモーターの活性化を阻害し、KLF5結合部位のmutationによりAgrpプロモーター活性が増加した。AgrpプロモーターにおけるKLF5の結合がAgrpの抑制に必須であることが示唆された。また、翻訳後修飾であるSUMO化により多くの転写が抑制されていることが知られている。ルシフェラーゼアッセイによりKLF5のSUMO化とAgrpプロモーター活性について検討したところ、KLF5のSUMO化がAgrpの抑制に必須であることが示唆された。
Agrp特異的Klf5ノックアウトマウスを作成したところ、摂餌量、体重の増加がみられた。一方で、pair-feedingでは体重変化はみられなかった。
以上より、KLF5は摂食を調節し代謝制御に多面的に寄与することが明らかとなった。
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Research Products
(5 results)
