転写因子ＫＬＦ６による肥満と２型糖尿病の発症機序の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790743
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 石田 純一 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10625536)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 肥満 / 小型脂肪細胞 / 糖尿病 / KLF6

Outline of Annual Research Achievements

(i)肝臓特異的KLF6ノックアウトマウスの解析：肝臓特異的KLF6ノックアウトマウスは高脂肪食負荷条件下では、体重増加が対照群と比較して有意に低減され、インスリン抵抗性を呈しにくく、耐糖能はより保持される、という表現型を呈した。KLF6が肝細胞においてmiRNA 10bの発現抑制を介してPPARalphaの発現を間接的に促進する、という作用機序が確認された。
(ii)脂肪組織選択的KLF6ノックアウトマウスの解析：脂肪組織特異的KLF6ノックアウトマウスは高脂肪食負荷条件下で対照群と比較して、体重増加が軽微ではあるが有意に低減され、肝重量も軽い一方、白色、褐色脂肪組織いずれも組織重量に有意な差は認められなかった。組織所見についてはノックアウトマウスで肝臓の脂肪変性が有意に抑制されており、また白色脂肪組織では小型脂肪細胞の数やその周囲の細胞成分が数多く認められた。一方でPPARgammaを始め、脂肪細胞における脂肪分化に関与する因子の発現レベルには有意差を認めなかった。
(iii)マクロファージ選択的KLF6ノックアウトマウスの解析：マクロファージ選択的KLF6ノックアウトマウスを作成し、同様に高脂肪食を負荷した。しかしながらノックアウトマウスにおける体重増加、肝臓や脂肪組織の組織重量と組織所見はいずれも対照群と比較して有意な差異を認めず、本疾患モデルにおいてKLF6がマクロファージにおいて果たす役割は大きくないものと考えられた。
上記3種の組織特異的KLF6ノックアウトマウスの表現型の検討から、高カロリー摂取による肥満や2型糖尿病の病態形成におけるKLF6の寄与は、肝臓での上記機序を介した系が最も大きいと考えられた。一方、脂肪組織選択的KLF6ノックアウトマウスの検討では、脂肪組織よりもむしろ肝臓に上記のような変化を認め、脂肪組織を介した肝臓への間接的な機序が示唆された。