2013 Fiscal Year Annual Research Report
マイクロＲＮＡ制御による新規動脈硬化予防法・治療法の開発
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24790753
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
堀江 貴裕 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20565577)
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| Keywords | 動脈硬化 / 脂質代謝 / マイクロRNA |
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| Research Abstract |
内在性のマイクロRNA (miRNA；miR)とよばれる20塩基長程度のRNAが種々の疾患形成に関与する事が明らかになってきた。コレステロール代謝を制御する転写因子SREBP2のイントロンにmiR-33が種を超えて存在している。私達は、miR-33欠損マウスを作製し、SREBP2とmiR-33が協調的にコレステロール輸送蛋白であるABCA1の発現を制御し、細胞内コレステロールのレベルを調節する事を明らにした。このマウスは組織中のABCA1発現の上昇と、血中HDLコレステロールの上昇を認めた（Proc Natl Acad Sci U S A. 2010）。動脈硬化形成における役割を明らかにするためアポE欠損マウスとmiR-33欠損マウスを交配させた。アポE欠損マウスにおいてmiR-33を欠損させると機能的なHDLの上昇を示し、動脈硬化形成を抑制した。また、マクロファージにおいてABCA1/ABCG1の発現上昇を認め、コレステロール引き抜き能の改善を認めた（J Am Heart Assoc. 2012）。これらの結果から、miR-33制御が新たな動脈硬化治療法の開発につながりうることが示唆された。引き続き、miR-33抑制による効果の検討を開始し、現在解析を行っている。また、患者血清における血中のマイクロRNA測定を開始し、ヒト病態との関連につき検討を行っている。一方、コレステロールのみならず、miR-33は脂肪酸合成経路に影響を与える事が明らかとなった。予期せぬことにmiR-33欠損マウスは、脂肪肝を呈した。miR-33欠損マウスは肝臓において脂肪酸合成が亢進しており、その原因としてSREBP1の発現が亢進していることを見出した（Nat Commun. 2013)。これらの結果はこれまでに知られていないmiR-33を介した新たな脂質代謝制御機構が存在することを示し、これらの知見が新たな創薬の標的となりうると考えられる。
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[Journal Article] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice2013
Author(s)
Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, and Ono K
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 4
Pages: 2883
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts2013
Author(s)
Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 57
Pages: 72-81
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 2) MicroRNA-33 Encoded by an Intron of Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 (Srebp2) Regulates Srebp1 in vivo.2014
Author(s)
Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Sowa, Naoya Yahagi, Hitoshi Shimano, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
Organizer
第78回 日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
東京（東京国際フォーラム）
Year and Date
20140321-20140323
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[Presentation] MicroRNA-33 encoded by an intron of Srebf2 regulates SREBP-1 in vivo.2013
Author(s)
Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Yahagi, Hiroshi, Shimano, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
Organizer
平成25年度新学術領域「転写代謝システム」第5回総括班会議: 国際シンポジウム“International Symposium on Transcription and Metabolism”
Place of Presentation
日本、淡路（淡路夢舞台国際会議場）
Year and Date
20131111-20131113
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[Presentation] MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progression of Atherosclerotic Plaque in apoE-/- mice2013
Author(s)
Takahiro Horie, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Yoshimasa Chujo，Shin Watanabe, Minako Kinoshita, Masahito Horiguchi, Tomoyuki Nakamura, Kazuhisa Chonabayashi, Masakatsu Hishizawa, Koji Hasegawa, Noriaki Kume, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
Organizer
第45回 日本動脈硬化学会学術集会
Place of Presentation
東京（京王プラザホテル）
Year and Date
20130718-20130719
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