2013 Fiscal Year Annual Research Report
インスリンと塩分感受性高血圧をつなぐＷＮＫキナーゼ
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24790836
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (90510355)
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| Keywords | 肥満 / インスリン / WNKシグナル |
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| Research Abstract |
近年、WNK-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの存在が明らかになるにつれ、PHAIIという特定の疾患だけでなく、この新しいカスケードが腎臓での塩分再吸収をどのように生理的に制御しているかに注目が集まってきている。本研究では、インスリンがWNKシグナルを制御するメカニズムを明らかにする事を目標としている。2012-2013年度においてメタボリックシンドロームモデルの高インスリンdb/dbマウスでWNKシグナルが亢進している事を明らかにした。さらにdb/dbにSPAK.OSR1とのダブルノックアウトマウスを作成し、WNK-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの亢進を証明した。また、インスリンシグナルの中でAkt, PI3Kが関与している事を阻害薬実験で明らかにした(Hypertension, 2012)。また、臨床応用するにあたり、ヒト患者の尿中NCCの測定も報告した(Am J Physiol Renal, 2013)。メタボリックシンドロームの塩分感受性高血圧の一因が腎臓遠位尿細管でのWNKシグナル亢進にあり、そのメカニズムが明らかになった事は、今後の、肥満患者等の塩分感受性高血圧の治療の新しいターゲットを生み出したと考えられた。
さらに2013年度にはPHAIIの新しい原因遺伝子として同定されたKLHL3やCullin3という新しい分子が、WNKキナーゼをユビキチン化を介して蛋白量を制御している事を報告し(Cell Reports, 2013)、さらなるWNKシグナル制御機構の解明を進めていく事ができた。
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[Journal Article] Impaired KLHL3-mediated ubiquitination of WNK4 causes human hypertension.2013
Author(s)
Wakabayashi M, Mori T, Isobe K, Sohara E, Susa K, Araki Y, Chiga M, Kikuchi E, Nomura N, Mori Y, Matsuo H, Murata T, Nomura S, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 3
Pages: 858-68
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dietary salt intake regulates WNK3-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta through angiotensin II.2013
Author(s)
Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
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Journal Title
Hypertension
Volume: 62
Pages: 872-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of enzyme-linked immunosorbent assays for urinary thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter measurement.2013
Author(s)
Isobe K, Mori T, Asano T, Kawaguchi H, Nonoyama S, Kumagai N, Kamada F, Morimoto T, Hayashi M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
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Journal Title
Am J Physiol Renal Physiol.
Volume: 305
Pages: F1374-81
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] WNK3 Regulates Blood Pressure Through the Regulation of Vascular OSR1/SPAK-NKCC1 Phosphorylation Cascade.2013
Author(s)
Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S.
Organizer
The 46th Annual Meeting of American Society of Nephrology
Place of Presentation
Atlanta、アメリカ合衆国
Year and Date
20131107-20131110
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