2012 Fiscal Year Research-status Report
ＡＧＥｓのエピジェネティック異常を介した糖尿病性腎症発症機序についての検討
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24790866
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
甲斐田 裕介 久留米大学, 医学部, 助教 (80441658)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | エピジェネティック異常 / AGEs / 糖尿病性腎症 / 母体環境 |
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| Research Abstract |
本研究では糖尿病性腎症発症進展メカニズムとしてのAGEsによるエピジェネティクス異常の関与を明らかにすることを目的としている。母親の妊娠期における環境因子が後の子供の肥満症や糖尿病・高血圧・脂質異常症の発症に深く関わっていることが報告されている。そこで本研究において我々は、母親ラットに高AGE食（高脂肪高フルクトース食）を与えた群（HF)とコントロール食を与えた群（NF)から生まれた胎児を更に出生後HFとNFを与える4群とし16週間観察し、のちに腎障害発症への関与を検討した。(NF-NF、NF-HF、HF-NF、HF-HFの4群で、NF-NFとは母親がNFで、胎児のNFで育えたことを意味する)
出生後1日、7日、14日、16週後にsacrificeし、腎臓などの臓器を摘出した。また出生後4週、8週、16週に蓄尿、血圧測定など行っている。8週後で既にHF-HF、HF-NF群で、尿中アルブミン排泄の増加を認めた。またreal-time PCRにて出生後1日目におけるcTGFなどのpro-sclerotic factorの発現がHF群で増加している傾向にあった。現在各群から出生したラットの腎臓の組織標本も作製し、組織学的変化の違いなどを確認している。これらのことから生後1日目にHF群においてpro-sclerotic factorが増加しており、HF-NF群でもアルブミン尿が増加していることから母体におけるAGEの上昇が胎児の腎障害の発症に影響を与えた可能性が示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
順調に動物実験もすすんでおり、動物実験において母体環境がのちの腎症発症に影響を与えることを確認した。高AGE食を与えた母ラットから生まれた胎児のアルブミン尿は著明に増加しており、生後1日目からpro-sclerotic factorの異常を引き起こしていることからAGEsによるエピジェネティクス異常の関与が示唆される。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は低AGE食、高AGE食群においてそれぞれ生まれた仔マウスの腎臓をバイファルサイト法によりどの部位のDNAが脱メチル化されているか、またアセチル化されているかを網羅的に検索する。有力な脱メチル化、アセチル化部位が同定できれば、その遺伝子の転写因子活性を検討する。さらに、ヒストンテールの脱メチル化についてもクロマチン免疫沈降法（H3K4m1, H3K4m2, H3K4m3, Set7/9, H3K9m3）にて確認し、p65(RelA)、FOXO等の転写活性をreal-time PCRにて確認する。さらに母体にAGE阻害薬やヒストンメチル化阻害剤などの投与を行い胎児の腎症が抑制されうるかの抑制実験も行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
該当なし
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[Journal Article] Experimental diabetic nephropathy is accelerated in matrix metalloproteinase-2 knockout mice.2013
Author(s)
Takamiya Y, Fukami K, Yamagishi S, Kaida Y, Nakayama Y, Obara N, Iwatani R, Ando R, Koike K, Matsui T, Nishino Y, Ueda S, Cooper ME, Okuda S
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant
Volume: 28
Pages: 55-62
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased serum carnitine is independently correlated with increased tissue accumulation levels of advanced glycation end products in haemodialysis patients.2012
Author(s)
Adachi T, Fukami K, Yamagishi S, Kaida Y, Ando R, Sakai K, Adachi H, Otsuka A, Ueda S, Sugi K, Okuda S
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Journal Title
Nephrology (Carlton)
Volume: 17
Pages: 689-694
DOI
Peer Reviewed
