２型糖尿病感受性遺伝子ＳＬＣ３０Ａ８の糖尿病発症機序の解明

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24790933
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 田蒔 基行 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (60624400)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 国内研究者交流

Research Abstract

提出した実験計画の通り、①ヒトにおいてもSLC30A8がインスリンクリアランス異常に関与してるのか、②肝でのインスリンクリアランスに亜鉛がどの経路を介して影響をあたえているのかについて検討を行った。
ヒトにおけるインスリンクリアランスの検討は健常者を募集し、SLC30A8のリスクSNPを有する群と有さない群にわけて解析を行った。インスリンクリアランスの指標は、マウスモデルにて顕著な差を認めるc-peptide/insulin比を用いて行った。75gブドウ糖負荷試験で採血を行った。結果、リスクアリルを有する群ではマウスモデルと同じくc-peptide/insulin比の有意な上昇を認め、ヒトにおいてもSLC30A8のリスクアリル保有者はインスリンクリアランスの異常を認めることが判明した。
肝でのインスリンクリアランスを評価するために肝細胞セルラインHepG2を用いて検討をした。HepG2細胞に蛍光標識インスリンを負荷し、細胞内にとりこまれたインスリン量を定量することで、亜鉛がインスリンクリアランスに与える影響を評価した。インスリン受容体とりこみにはクラスリン依存性・カベオリン依存性の系が重要であることが現在までに報告されているために、それぞれの阻害薬を用いて検討を行った。結果、亜鉛はカベオリン阻害薬と単独にてインスリンとりこみを阻害した。このことから亜鉛はクラスリン依存性の経路に影響を与えていることが判明した。しかしながら、具体的にどのタンパクに亜鉛が影響を与えているのかは不明である。今後、亜鉛がクラスリン依存性経路のどの部分に影響を与えているのかを検討していく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の目的のとおり、ヒトにおいてもマウスモデルと同様にSLC30A8の異常がインスリンクリアランスに影響を与えていることを解明した。おおむね順調に研究は進展していると考えられる。ここまでの内容を一旦とりまとめ、論文として報告を行う。

Strategy for Future Research Activity

当初の目的のとおり、ヒトにおいてもマウスモデルと同様にSLC30A8の異常がインスリンクリアランスに影響を与えていることを解明した。おおむね順調に研究は進展していると考えられる。ここまでの内容を一旦とりまとめ、論文として報告を行う。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

具体的にどのタンパクに亜鉛が影響を与えているのかは不明である。今後、亜鉛がクラスリン依存性経路のどの部分に影響を与えているのかを検討していく。