間脳下垂体機能障害による卵巣機能への影響とその分子機序の検討

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790946
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 中村 絵里 岡山大学, 大学病院, 医員 (30612634)
• Keywords: 生殖内分泌学 / 下垂体 / 卵巣 / BMP / ステロイド合成

Research Abstract

卵巣における正常な卵発育には、視床下部・下垂体などの上位内分泌器官での神経内分泌系の統御機構と、卵巣の機能ユニットである卵胞の発育・分化、排卵までの一連の生理現象が正常に生じることが必要である。下垂体腫瘍・頭蓋内炎症・外傷など様々な病因で生じる成長ホルモン(growth hormone: GH)分泌異常では、GHの分泌過剰・低下ともに排卵機能や妊孕性の低下をもたらすがその詳細な機序は不明である。GH・IGF-Iが卵胞機能に与える影響について、卵胞に発現するBMPとの関係に着目して検討した。顆粒膜細胞へのGH添加によりFSHにより誘導されたMAPKシグナルの活性化が増強し、Estradiol（E2）産生系が抑制され、Progesterone（P4）産生系が促進した。GHはJAK/STAT経路を介して顆粒膜細胞のIGF-Iの発現を誘導したが、内因性のIGF-Iを中和するとGHによるP4分泌への影響は抑制された。すなわちFSHによるP4産生がGHにより増幅される機序には、顆粒膜細胞由来のIGF-I発現の増強が関与する。またソマトスタチンアナログの場合は、BMP結合蛋白Nogginによってその作用が減弱するのに対し、GHによる卵胞ステロイドの分泌調節は、BMP作用に干渉するNogginの存在下で増幅され、BMPリガンドの処理によりGHおよびIGF-I受容体とIGF-Iの発現が減弱し、IGF-I作用は抑制された。現在、下垂体機能におけるリズム変動を調整する松果体ホルモン・メラトニンの役割との関連についてさらに検討を進めている。本研究から、GHはゴナドトロピンと協調して卵胞成長を支持するが、卵巣ではIGF-IとBMP分子間の拮抗作用を通じて、卵胞ステロイド分泌能の恒常性を維持するという新たなメカニズムが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Mutual interaction of kisspeptin, estrogen and bone morphogenetic protein-4 activity in GnRH regulation by GT1-7 cells. (2013)
  • Author(s): Terasaka T, Otsuka F, Tsukamoto N, Nakamura E, Inagaki K, Toma K, Ogura-Ochi K, Glidewell-Kenney C, Lawson MA, Makino H.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol. Volume: 381 Pages: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.07.009.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Melatonin receptor activation suppresses adrenocorticotropin production via BMP-4 action by pituitary AtT20 cells. (2013)
  • Author(s): Tsukamoto N, Otsuka F, Ogura-Ochi K, Inagaki K, Nakamura E, Toma K, Terasaka T, Iwasaki Y, Makino H.
  • Journal Title: Mol Cell Endocrinol. Volume: 375 Pages: 1-9
  • DOI: 0.1016/j.mce.2013.05.010.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogen facilitates osteoblast differentiation by upregulating bone morphogenetic protein-4 signaling. (2013)
  • Author(s): Matsumoto Y, Otsuka F, Takano-Narazaki M, Katsuyama T, Nakamura E, Tsukamoto N, Inagaki K, Sada KE, Makino H.
  • Journal Title: Steroids. Volume: 78 Pages: 513-20
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.02.011.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Interaction of melatonin and BMP-6 in regulation of steroidogenesis by rat granulosa cells. (2013)
  • Author(s): Nakamura E, Otsuka F, Inagaki K, Miyoshi T, Tsukamoto N, Toma K, Terasaka T, Makino H
  • Organizer: The Endocrine Society's 95th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
  • Year and Date: 20130615-20130618
• [Presentation] A novel interaction of kisspeptin, estrogen and BMP-4 in GnRH regulation by GT1-7 cells. (2013)
  • Author(s): Terasaka T, Otsuka F, Tsukamoto N, Toma K, Nakamura E, Inagaki K, Ogura-Ochi K, Mark A. Lawson, Makino H
  • Organizer: The Endocrine Society's 95th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
  • Year and Date: 20130615-20130618
• [Presentation] Inhibitory effects of melatonin on adrenocorticotropin production via BMP-4 activation by pituitary corticotrope cells. (2013)
  • Author(s): Tsukamoto N, Otsuka F, Ogura-Ochi K, Inagaki K, Nakamura E, Toma K, Terasaka T, Iwasaki Y, Makino H.
  • Organizer: The Endocrine Society's 95th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
  • Year and Date: 20130615-20130618
• [Presentation] 卵胞ステロイド産生における ソマトスタチン反応性の検討 (2013)
  • Author(s): 中村絵里、大塚文男、塚本尚子、当真貴志雄、越智可奈子、三好智子、稲垣兼一、武田昌也、槇野博史
  • Organizer: 第８６回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台市
  • Year and Date: 20130425-20130427
• [Presentation] 成長ホルモンとソマトスタチン誘導体による卵巣内分泌機能への影響
  • Author(s): 中村絵里、大塚文男、稲垣兼一、細谷武史、原孝行、当真貴志雄、塚本尚子、槇野博史
  • Organizer: 第９回アクロメガリーフォーラム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 成長ホルモンとソマトスタチン作動薬による卵胞ステロイド分泌への影響
  • Author(s): 中村絵里、大塚文男、稲垣兼一、細谷武史、原孝行、当真貴志雄、塚本尚子、槇野博史
  • Organizer: 第21回日本ステロイドホルモン学会
  • Place of Presentation: 大阪
• [Presentation] メラトニンとBMP-6による卵胞プロゲステロン分泌への影響とその機序
  • Author(s): 中村絵里、大塚文男、細谷武史、寺坂友博、三好智子、稲垣兼一、槇野博史
  • Organizer: 第１８回日本生殖内分泌学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] GT1-7細胞を用いたKisspeptinによるGnRH分泌調節の検討：BMP-4とEstrogen作用に着目して
  • Author(s): 寺坂友博、大塚文男、中村絵里、細谷武史、三好智子、稲垣兼一、槇野博史
  • Organizer: 第１８回日本生殖内分泌学会
  • Place of Presentation: 東京