ＨＬＡアレル欠失現象を利用したヒト造血幹細胞制御分子の同定

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790968
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 片桐 孝和 金沢大学, 保健学系, 助教 (60621159)
• Keywords: 病態検査学 / 血液内科学 / 免疫学

Research Abstract

血液細胞上には、父方と母方由来のHLAが発現されているが、特発性再生不良性貧血患者(AA)の約15%では、父方または母方のどちらかのHLA発現を欠失した白血球が存在する。この現象は、HLA領域を含む6番染色体にloss of heterogeneity, (LOH)を起こした造血幹細胞が、T細胞の攻撃を免れて造血を支持するようになったためと考えられた(Katagiri T. et al. Blood. 2011）。このHLA欠失を認める細胞の割合が、幹細胞の分化段階により異なることを利用して、ヒト造血幹細胞の増殖を調節している分子を同定し、同時にAAにおいて細胞傷害性T細胞の標的となる自己抗原の同定に取り組んだ。
6pLOHがどの段階の幹細胞で起こっているかを明らかにするため、骨髄CD34陽性細胞を common myeloid progenitor (CMP), granulocytic macrophage progenitor (GMP), megakaryo-erythroid progenitor (MEP)に分けて、HLA欠失細胞の割合をみた結果、GMPとMEPにおけるHLA欠失細胞の割合は、末梢血の単球、顆粒球とほぼ同じ割合であったのに対して、GMPとMEPの前駆細胞のCMPにおいては、HLA欠失細胞の割合が明らかに低下していた。
マイクロアレイ解析の結果、CMPにおけるHLAの欠失分画では、増殖を促進する「CXCL12」の発現が約30倍亢進していた。さらに、このCXCL12のレセプターであるCXCR4の発現が、HLA欠失側でのみ低下していた。その発現がHLA欠失側で低下していることにより、セルサイクルが促進されず、CMPにおいてはHLA欠失分画の割合が著しく低下していることを明らかにした。
これは，特定のサイトカインとそのレセプターの発現が分化および増殖を決定することを示した意義のあるものである

Research Products

• [Journal Article] Individual hematopoietic stem cells in human bone marrow of patients with aplastic anemia or myelodysplastic syndrome stably give rise to limited cell lineages (2013)
  • Author(s): Takamasa Katagiri, Hiroshi Kawamoto, Takashi Nakakuki, Ken Ishiyama, Mariko Okada-Hatakeyama, Shigeki Ohtake, Yu Seiki, Kohei Hosokawa and Shinji Nakao
  • Journal Title: STEM CELLS Volume: 31 Pages: 536-546
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Hematopoietic stem cells deficient of inhibitory KIR ligands due to uniparental disomy in the short arm of chromosome 6 escape from the autologous NK cell attack in humans (2014)
  • Author(s): 丸山 裕之、佐治 博夫、屋部登志雄、柏瀬 貢一、片桐 孝和、材木 義隆、斉藤 千鶴、細川 晃平、山崎 宏人、小川 誠司、中尾 眞二
  • Organizer: 第38回日本造血幹細胞移植学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県)
  • Year and Date: 20140308-20140309
• [Presentation] Evidence That GPI-AP-Specific CTLs Are Not Involved In The “escape” Of Piga mutant Hematopoietic Stem Cells In Aplastic Anemia (2013)
  • Author(s): Takamasa Katagiri, Hiroyuki Maruyama, Shigeki Ohtake, Chizuru Saito, Kohei Hosokawa, Seishi Ogawa, and Shinji Nakao
  • Organizer: 55th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Ernest N. MorialConvention Center (New Orleons. USA)
  • Year and Date: 20131207-20131210
• [Presentation] Increased Gene Expression Of The Nr4A Family In Bone Marrow T Cells Of Patients With Early Stage Acquired Aplastic Anemia (2013)
  • Author(s): Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Chizuru Saito, Hiroyuki Maruyama, Naomi Sugimori, Hirohito Yamazaki, and Shinji Nakao
  • Organizer: 55th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Ernest N. MorialConvention Center (New Orleons. USA)
  • Year and Date: 20131207-20131210
• [Presentation] Prevalence, Clone Size and Lineage Diversity Of HLA-A Allele-Lacking Leukocytes In Patients With Acquired Aplastic Anemia (2013)
  • Author(s): Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Yoshitaka Zaimoku, , Chizuru Saito, , Kohei Hosokawa, , Hirohito Yamazaki, , Seishi Ogawa Shinji Nakao
  • Organizer: 55th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Ernest N. MorialConvention Center (New Orleons. USA)
  • Year and Date: 20131207-20131210
• [Presentation] Spectrum Of Genetic Alterations In Acquired Aplastic Anemia (2013)
  • Author(s): Tetsuichi Yoshizato, Bogdan Dumitriu, Takamasa Katagiri, Ayana Kon, Michael J. Clemente, Masashi Sanada, Satoru Miyano, Jaroslaw P. Maciejewski, Shinji Nakao, Neal S. Young and Seishi Ogawa
  • Organizer: 55th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Ernest N. MorialConvention Center (New Orleons. USA)
  • Year and Date: 20131207-20131210
• [Presentation] Evidence that HSCs are redundant and only a limited number of HSCs support hematopoiesis in humans (2013)
  • Author(s): Takamasa katagiri, Chizuru Saito, Hiroyuki Maruyama, Kohei Hosokawa, Shigeki Ohtake, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、さっぽろ芸人館、札幌市教育文化会館（北海道）
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Isolation of a HLA-B*4002-restricted CTL to HPCs from a patient with aplastic anemia with 6pLOH (2013)
  • Author(s): Yoshiki Akatsuka, Kohei Hosokawa, Akinao Okamoto, Youko, Inaguma, Takamasa Katagiri, Ayako Demachi-Okamura, Kiyotaka Kuzushima, Nobuhiko Emi, Shinji Nakao
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、さっぽろ芸人館、札幌市教育文化会館（北海道）
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Escape hematopoiesis by HSC with somatic SLIT1 mutaions in patients with acquired aplastic anemia (2013)
  • Author(s): Chizuru Saito, Kohei Hosokawa, Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Akinori Kanai, Hirotaka Matsui, Toshiya Inaba, Akari Kazami, Masafumi Taniwaki, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、さっぽろ芸人館、札幌市教育文化会館（北海道）
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Spectrum of genetic alterations in acquired aplastic anemia (2013)
  • Author(s): Tetsuichi Yoshizato, Takamasa Katagiri, Bogdan Dumitriu, Kenichi Yoshida, Yusuke Okuno, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Yuichi Shiraishi, Yasunobu Nagata, Ayana Kon, Masashi Sanada, Satoru Miyano, Neal Young, Shinji Nakao, Seishi Ogawa
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、さっぽろ芸人館、札幌市教育文化会館（北海道）
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] Prevalenece of HLA-A allele lacking leukocytes in patients with aplastic anemia at diagnosis (2013)
  • Author(s): Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Chizuru Saito, Kohei Hosokawa, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、さっぽろ芸人館、札幌市教育文化会館（北海道）
  • Year and Date: 20131011-20131013
• [Presentation] The CTL attack specific for non-HSCs in bone marrow induces aplastic anemia. (2013)
  • Author(s): 丸山 裕之、片桐 孝和、中尾 眞二
  • Organizer: 第5回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
  • Place of Presentation: ウインク愛知（愛知）
  • Year and Date: 20130824-20130825
• [Presentation] SPECTRUM OF GENETIC ALTERATIONS IN ACQUIRED APLASTIC ANEMIA (2013)
  • Author(s): Tetsuichi Yoshizato, Kohei Hosokawa, Kenichi Yoshida, Yusuke Okuno, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Yuichi Shiraishi, Yasunobu Nagata, Takamasa Katagiri, Ayana Kon, Masashi Sanada, Satoru Miyano, Shinji Nakao, Seishi Ogawa
  • Organizer: 18th EUROPEAN HEMATOLOGY ASSOCIATION
  • Place of Presentation: Stockholm International Fairs & Congress Centre （スウェーデン）
  • Year and Date: 20130613-20130616
• [Presentation] Detection of leukocytes lacking HLA-A alleles by flow cytometry predicts a response to immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia (2013)
  • Author(s): Hiroyuki Maruyama, Takamasa Katagiri, Kohei Hosokawa, Chizuru Saito, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • Organizer: 39th Annual meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Hematology Medical Congress
  • Place of Presentation: Excel London （イギリス）
  • Year and Date: 20130407-20130410
• [Book] 臨床免疫アレルギー科(Clinical Immunology & Allergoology) (2013)
  • Author(s): 片桐 孝和
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 科学評論社