制御性Ｔ細胞恒常性を標的とした低用量ＩＬ－２による慢性移植片対宿主病治療法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24790975
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 松岡 賢市 岡山大学, 大学病院, 助教 (90432640)
• Keywords: 移植片対宿主病 / 制御性T細胞 / 移植免疫 / インターロイキン２

Research Abstract

難治性慢性GVHDにおける制御性T細胞（Treg）の恒常性異常を標的とする低用量IL-2療法は、Tregを体内増幅させ、GVHDの臨床症状を改善させることを報告したが、この治療法によるTreg増幅効果をより患者個別的で効果的とするための免疫的基盤は不明であった。今回の研究で、まず米国臨床試験の患者検体の解析から、IL-2療法は、Tregの末梢分裂の駆動、胸腺新生の促進、抗アポトーシス活性の亢進といった複数の機序に作用するものの、これらの協働には、Treg系列の恒常性維持の起点となる胸腺新生分画の安定した供給が特に重要であることが示唆された。
これを実験的に検証するため、B6 into B6D2F1の骨髄移植系を利用して、マウス低用量IL-2療法モデルを作成した。移植後のリンパ球減少環境駆動性分裂による疲弊が見られるグラフト由来成熟TregはIL-2投与による増幅は限定的であったが、この一方、胸腺より新生したTregはIL-2投与によって抗アポトーシス活性を保持したまま活発な分裂を示した。これらの結果から、IL-2療法による効果的な寛容効果を得るためには、残存胸腺機能をはじめとする免疫モニタリングによってIL-2の至適投与量や投与タイミングを調整することが必要と考えられた。
低用量IL-2療法の国内臨床試験開始に向けて、現在本邦にて承認されている遺伝子改変IL-2製剤であるテセロイキンと、米国での臨床試験で使用したIL-2製剤であるアルデスロイキンの生理活性を、CTLL-2基準細胞株の増殖、マウスT細胞のSTAT5リン酸化や分裂などの系により、比較検討した。このいずれの評価系においても、テセロイキンはアルデスロイキンの5～10倍前後の力価を持つことが示され、予定している国内臨床試験へ向けての基礎データが得られた。近くテセロイキンを用いた低用量IL-2療法の開始を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Mammalian target of rapamycin inhibitors permit regulatory T cell reconstitution and inhibit experimental chronic graft-versus-host disease. (2014)
  • Author(s): Sugiyama H, Maeda Y, Nishimori H, Yamasuji Y, Matsuoka K, Fjii N, Kondo E, Shinagawa K, Takeuchi K, Teshima T, and Tanimoto M
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant. Volume: 20 Pages: 183-91
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.11.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bronchiolitis obliterans with allogeneic hematopoietic cell transplantation: a 10-year experience of the Okayama BMT Group. (2014)
  • Author(s): Fujii N, Nakase K, Asakura S, Matsuo K, Nawa Y, Sunami K, Nishimori H, Matsuoka KI, Kondo E, Maeda Y, Shinagawa K, Hara M, Tanimoto M.
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 99 Pages: 1556
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1556-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exploring regulatory T cell-based therapy for refractory graft-versus-host disease (2014)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 55 Pages: 1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low-dose interleukin-2 therapy restores regulatory T cell homeostasis in patients with chronic graft-versus-host disease (2013)
  • Author(s): Matsuoka K, Koreth J, Kim HT, Bascug G, McDonough S, Kawano Y, Murase K, Cutler C, Ho VT, Alyea EP, Armand P, Blazar BR, Antin JH, Soiffer RJ, Ritz J.
  • Journal Title: Science Translational Medicine Volume: 5 Pages: 179-190
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3005265.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD40L-Tri, a novel formulation of recombinant human CD40L that effectively activates B cells. (2013)
  • Author(s): Naito M, Hainz U, Burkhardt UE, Fu B, Ahove D, Stevenson KE, Rajasagi M, Zhu B, Alonso A, Witten E, Matsuoka K, Neuberg D, Wu CJ, Freeman GJ
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother. Volume: 62 Pages: 347-57
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1331-4.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Rapid Assessment of Low-dose IL-2 Administration on Foxp3+ Regulatory T cell Homeostasis (2014)
  • Author(s): 廻勇輔、松岡賢市、浅野豪、吉岡尚徳、岸佑里子、谷本光音
  • Organizer: 日本血液学会国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 静岡県浜松市
  • Year and Date: 20140519-20140519
• [Presentation] ハプロ移植後DLIによるHelios(+)制御性T細胞の増幅は急性GVHD発症を抑制する (2014)
  • Author(s): 吉岡尚徳、松岡賢市、廻勇輔、淺野豪、黒井大雅、石川立則、佐伯恭昌、長谷川詠子、山本宜和、谷勝真、塩手康弘、藤井伸治、近藤英生、前田嘉信、品川克至、谷本光音
  • Organizer: 日本造血幹細胞移植学会
  • Place of Presentation: 沖縄県宜野湾市
  • Year and Date: 20140307-20140309
• [Presentation] Low-Dose IL-2 Induces Bcl2 Expression and Resistance To Apoptosis In CD4 Regulatory T Cells (2013)
  • Author(s): Kazuyuki Murase, Yutaka Kawano, Jeremy Ryan, Ken-ichi Matsuoka, Gregory Bascug, Sean McDonough, Robert W Smith, Kristen Cowens, Suzan Lazo-Kallanian, John Daley, John Koreth, Robert J. Soiffer, Anthony Letai, Jerome Ritz
  • Organizer: Annual meeting of American Society of Hematology
  • Place of Presentation: 米国ニューオーリンズ
  • Year and Date: 20131206-20131209
• [Presentation] Host Tissue PD-1 Pathway Contribute To Murine Chronic Graft-Versus-Host Disease Via Th1+Th17+ Cells (2013)
  • Author(s): Hideaki Fujiwara, Yoshinobu Maeda, Koichiro Kobayashi, Hisakazu Nishimori, Ken-ichi Matsuoka, Miyuki Azuma, Hideo Yagita, Lieping Chen, Mitsune Tanimoto
  • Organizer: Annual meeting of American Society of Hematology
  • Place of Presentation: 米国ニューオーリンズ
  • Year and Date: 20131206-20131209
• [Presentation] 造血幹細胞移植と制御性T細胞 (2013)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Organizer: 日本バイオセラピー学会学術集会総会
  • Place of Presentation: 岩手県盛岡市
  • Year and Date: 20131206-20131207
  • Invited
• [Presentation] Exploring regulatory T cell-based therapy for refractory graft-versus-host disease (2013)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Organizer: 日本血液学会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20131011-20131013
  • Invited
• [Presentation] Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy following low-dose donor lymphocyte infusion after haplo-identical hematopoietic stem cell transplantation (2013)
  • Author(s): Taiga Kuroi, Ken-ichi Matsuoka, Takanori Yoshioka, Yusuke Meguri, Kyosuke Saeki, Eiko Hasegawa, Takeru Asano, Nobuharu Fujii, Eisei Kondo, Yoshinobu Maeda, Katsuji Shinagawa, Shoko Deguchi, Kentaro Deguchi, Makoto Takeuchi and Mitsune Tanimoto
  • Organizer: 日本血液学会国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 愛媛県松山市
  • Year and Date: 20130524-20130525
• [Book] 血液内科「慢性GVHDに対する新規治療法」 (2014)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] がん分子標的療法「免疫チェックポイント分子を標的とした治療の展開」 (2014)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Total Pages: 3
  • Publisher: メデイカルレビュー社
• [Book] GVHD（移植片対宿主病）の基礎と臨床 (2013)
  • Author(s): 松岡賢市、共著
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科「造血幹細胞移植後の免疫トレランスとレギュラトリー T 細胞 (2013)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 科学評論社
• [Book] 血液フロンティア「間葉系幹細胞など細胞療法の新展開」 (2013)
  • Author(s): 松岡賢市
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 医薬ジャーナル社