2014 Fiscal Year Annual Research Report
関節リウマチの骨破壊に対するＳ１Ｐ／Ｓ１Ｐ１シグナルの役割
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24791014
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
北野 将康 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00412031)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / スフィンゴシン１リン酸 / 骨代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者はこれまでにS1P/S1P1シグナルがRA滑膜細胞での滑膜細胞増殖とシクロオキシゲナーゼ(COX)-2誘導を介したプロスタグランジン(PG) E2産生を促進することを明らかにしている。S1P/S1P1シグナルはRA滑膜組織での滑膜増殖とPGE2産生を介した慢性炎症、血管新生に促進的に作用していると考えられる。本研究では関節リウマチでの骨破壊機序におけるS1Pシグナルの作用について検討を行った。RA滑膜細胞株(MH7A細胞)での検討では、S1P/S1P1シグナルが滑膜細胞でのRANKL発現を増強することを明らかにした。またTNF-αは濃度依存性にMH7A細胞でのSphK1 mRNA発現を亢進させ、さらにヒトRA滑膜組織では増殖した表層滑膜細胞でSphK1タンパクが変形性関節症滑膜組織と比較し過剰に発現していることを明らかにした。一方、MH7A細胞でのDKK-1産生に対する効果についても検討を行ったが、S1P刺激による有意な影響は認めなかった。骨芽細胞株(C2C12)に対するS1PとFTY720の効果についてはS1P、FTY720はともに濃度依存性にC2C12でのRunx-2 mRNA発現とALP活性を上昇させ、さらにosteocalcinの産生を促進することを明らかにした。S1P刺激によるRANKL産生に有意な変化は認めなかった。ヒト末梢血CD4陽性T細胞を用いた検討ではS1PはIFN-γ産生に有意な変化を及ぼさなかったがRANKL mRNA発現を亢進させることを明らかにした。すなわちS1PはRAにおいて滑膜細胞とCD4陽性細胞でのRANKL発現を上昇させ破骨細胞分化を促進させることで炎症性骨破壊に関与する一方、骨芽細胞新生に対しても促進的に作用していることが明らかとなった。S1PはRAの骨代謝でのホメオスタシスを担う重要な因子であると考えられる。
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