2014 Fiscal Year Annual Research Report
白血病髄外浸潤におけるＲＯＣＫの機能解析と新規標的戦略
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24791064
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
大西 千恵 島根大学, 医学部, 医科医員 (30598115)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | ITD-FLT3 / migration / SDF1(CXCL12) / CXCR4 / ROCK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちは、白血病髄外浸潤のメカニズムを解明するため、ITD-Flt3変異による過剰な細胞遊走能に着目し研究を行ってきた。これまでに私たちは、ITD-Flt3陽性細胞ではChemokine signaling pathway、Focal adhesion、Leukocyte transendothelial migrationに関与するRho-associated coiled-coil containing protein kinase (Rock)が高発現していること、Rock阻害剤およびshRNAによるRockのノックダウンによりITD-Flt3陽性細胞のSDF1に対する過剰遊走が抑制されることを見出した。ITD-Flt3陰性細胞では、SDF-1刺激後早期にはRock1の発現は増加し、後期では減少に転じるのに対し、ITD-Flt3陽性細胞ではSDF1刺激下であってもRockの高発現が維持されていた。この結果と同様に、ITD-Flt3陽性細胞では、ITD-Flt3陰性細胞と比較しRock1の基質であるMYPT1のリン酸化レベルは高く維持されていた。同様に、Rock1のdownstream effectorであるAdducin2は、SDF1刺激によってITD-Flt3陰性細胞では発現が低下するが、ITD-Flt3陽性細胞では高発現していた。以上の結果から、ITD-Flt3変異はSDF-1によるRock発現の抑制をブロックすることにより、制御を欠いた過剰な遊走をもたらしていると考えられた。
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