2013 Fiscal Year Annual Research Report
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24791165
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
國本 梨沙 札幌医科大学, 医学部, 助教 (20468094)
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| Keywords | SIRT1 / メラノーマ / Rac / ニコチンアミド / PIP3 |
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| Research Abstract |
応募者はメラノーマのSIRT1を調べ、核内で働くと考えられていたSIRT1がメラノーマ細胞は細胞質に局在すること、さらに、SIRT1のノックダウンやSIRT1の阻害はマウス (B16F1, B16F10) やヒト(MM418, WM266-4, MeWo,G361, SK-MEL-24) メラノーマ細胞の細胞移動を抑制することを見出した。B16F1細胞を皮下移植したマウスにSIRT1阻害薬ニコチンアミド（NAM）を投与（１日１回）するとメラノーマの腹腔転移とリンパ節転移が抑制され、寿命が有意に延長された。SIRT1をノックダウンしたB16F1細胞はコントロールのB16F1細胞に比べて浸潤性転移と血行性肺転移が著しく抑制された。
メラノーマ細胞の移動は細胞の突起状構造物であるラメリポディア（葉状突起）が移動方向に向けて作られることにより始まる。SIRT1はラメリポディアに局在しており、ニコチンアミドによるSIRT1の阻害で血小板由来成長因子(PDGF) などの成長因子依存性のラメリポディア形成が抑制された。また、活性型Racはラメリポディアを形成させるが、SIRT1を阻害するとRac依存性のラメリポディア形成も阻害された。この機序は、SIRT1阻害薬がPDGFによるphosphatidyl inositol (3,4,5) trisphosphate (PIP3)増加を抑制することが関連することをFRET（蛍光共鳴エネルギー移動法）により明らかとした。局所でのPIP3の増加はラメリポディアを形成させることに十分である（Kakumoto & Nakata PLOS One 8, e70861, 2013）ため、SIRT1阻害でラメリポディアが形成されない理由は膜でPIP3が十分に形成されないためと考えられる。
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[Journal Article] SIRT1 regulates lamellipodium extension and migration of melanoma cells.2014
Author(s)
Kunimoto R, Jimbow K, Tanimura A, Sato M, Horimoto K, Hayashi T, Hisahara S, Sugino T, Hirobe T, Yamashita T, Horio Y.
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Journal Title
Journal of Investigative Dermatology
Volume: 50
Pages: 1038-1046
DOI
Peer Reviewed
