ドパミン系とグルタミン酸系との調節因子ＤＡＲＰＰのコントローラーＰｉｎ１の解析

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24791220
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 日野 瑞城 福島県立医科大学, 医学部, 研究員 (80396663)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: DARPP-32 / Pin1 / リン酸化 / 統合失調症

Research Abstract

統合失調症発症の原因として中枢神経系の伝達物質の観点からドパミンおよびグルタミン酸を介したシグナル伝達系の異常が提唱されている。DARPP-32は蛋白質フォスファターゼ1(PP1)の脱リン酸化活性の抑制およびプロテインキナーゼA　(PKA)の活性化の抑制をリン酸化依存的に行っているが、そのリン酸化レベルの調節はドパミン刺激、グルタミン酸刺激によって拮抗的に調節されている。DARPP-32には四ヶ所（T34, T75, S97, S130）のリン酸化サイトが存在し、T34, T75のリン酸化はそれぞれPP1, PKAの阻害に関与しておりS97,S130はT34, T75のリン酸化-脱リン酸化を調節しているものと考えられている。このようにDARPP-32はドパミン、グルタミン酸両経路の下流にあって双方のシグナルを集約してキナーゼ・フォスファターゼへとシグナルを伝達する脳内因子である。DARPP-32は統合失調症との関連において検討されており、我々も統合失調症患者死後脳サンプルを用いてDARPP-32, PP2B (DARPPを脱リン酸化する)の脳内における分布の解析をおこなっている（Kuniiら 2011 a, Kuniiら 2011 b, Nishiuraら2011, Wada, Hinoら2012）。
Pin1はペプチジルプロリル－シストランスイソメラーゼの一種で基質蛋白質のセリンスレオニン残基のリン酸化に依存して異性化を行う蛋白質である。本研究ではPin1がリン酸化依存的にDARPP-32を異性化する可能性について解析を行なっている。現在は生化学的解析のためDARPP-32、Pin1のコンストラクトを作成し、リコンビナント蛋白質の発現を行なっている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究実施に当たって、組換え遺伝子実験と動物実験の倫理申請と実験環境整備の必要があったため。

Strategy for Future Research Activity

学内外で共同研究を積極的に行い、スピードアップを図る。既に学内２講座、学外１講座と共同研究中である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

研究のスピードアップのため、実験のお手伝いを雇用するため、人件費を計上する。

Research Products

• [Journal Article] X Irradiation Changes Dendritic Spine Morphology and Density through Reduction of Cytoskeletal Proteins in Mature Neurons. (2013)
  • Author(s): Katsuyuki Shirai, Toshiyuki Mizui, Yoshiyuki Suzuki, Masahiko Okamoto, Kenji Hanamura, Yukari Yoshida, Mizuki Hino, Shin-Ei Noda, Wael S Al-Jahdari, Arnab Chakravarti, Tomoaki Shirao,
  • Journal Title: Radiation Research Volume: 179 Pages: 630-636
  • DOI: DOI:10.1667/RR3098.1
  • Peer Reviewed