Synthesis and evaluation of indomethacin ester and amide derivatives for imaging brain COX-2

2013 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 24791331
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Radiation science
• Research Institution: Tohoku Pharmaceutical University
• Principal Investigator: YAMAMOTO Yumi 東北薬科大学, 薬学部, 助手 (70613446)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: COX-2 / イメージング / インドメタシン / 脳 / 脂溶性

Research Abstract

The aim of this study is to find suitable radioligands for PET studies which are targeted COX-2 in brain. Indomethacin derivatives are selected as a ligand expecting brain uptake.
We prepared and evaluated 11C-labeled ester and amide analogs derived from indomethacin, with different lipophilicities. The in vivo behavior of all radiotracers in mice is characterized by low brain uptake and fast metabolic susceptibility. However, this result suggesting that the lipophilicity could be used to predict the BBB permeability for derivatives of indomethacin and related compounds. Although further structural refinement of the radiotracers is necessary to achieve better enhancement of brain uptake and sufficient metabolic stability, current results will be guiding the design of COX-2 selective radiotracers.

Research Products

• [Journal Article] Effect of aging on norepinephrine-related proliferative response in primary cultured periportal and perivenous hepatocytes (2012)
  • Author(s): Tomonori Kobayashi, Yohei Saito, Yosuke Ohtake, Akiko Maruko, Yumi Yamamoto, Fumihiko Yamamoto, Yoshikazu Kuwahara, Motoi Fukumoto, Manabu Fukumoto, Yasuhito Ohkubo
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. Volume: 303(7) Pages: G861-869
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00081.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] <11>^C-Labeled Analogs of Indomethacin Esters and Amides for Brain Cyclooxygenase-2 Imaging : Radiosynthesis, In Vitro Evaluation and In Vivo Characteristics in Mice (2011)
  • Author(s): Yumi Yamamoto, Kiichi Ishiwata, Jun Toyohara, Kouhei Sano, Fumihiko Yamamoto, Takahiro Mukai, and Minoru Maeda
  • Journal Title: Chem. Pharm. Bull Volume: 59(8) Pages: 938-946
  • DOI: 10.1248/cpb.59.938
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝再生における脂質代謝への加齢の影響 (2014)
  • Author(s): 齋藤 陽平, 小林 智徳, 山本 由美, 山本文彦, 大久保 恭仁
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20140328-30
• [Presentation] 肝がん細胞株HepG2 の放射線耐性獲得に対するTransglutaminase 2 の関与 (2014)
  • Author(s): 安彦 亮, 齋藤 陽平, 桑原 義和, 山本 由美, 山本 文彦, 福本 学, 大久保 恭仁
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20140328-30
• [Presentation] シンポジウムS1E-4 新たな創薬標的としてのトランスグルタミナーゼ2の多機能性について「肝がん細胞のTG2 による増殖応答制御」 (2014)
  • Author(s): 齋藤 陽平, 桑原 義和, 山本 由美, 山本文彦, 福本 学, 大久保 恭仁
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20140319-21
• [Presentation] 脳COX-2 を標的としたindomethacin dibenzoyl thiamide の合成と評価 (2014)
  • Author(s): 長嶋 春香, 山本 由美, 関 成美, 堀切 美里, 齋藤 陽平, 山本 文彦, 大久保 恭仁
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20140308-30
• [Presentation] COX イメージングを目的としたニメスリド誘導体の合成と評価 (2013)
  • Author(s): 山本 由美, 長嶋 春香, 森本 浩之, 向 高弘, 大嶋 孝志, 齋藤 陽平, 山本 文彦, 大久保 恭仁, 前田 稔
  • Organizer: 第53回日本核医学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20131108-10
• [Presentation] <125>^I 標識A_3B 型ラクトソームの病態モデル動物を用いた基礎評価 (2013)
  • Author(s): 木村 光晴, 山本 文彦, 大西 いぶき, 牧野 顕, 山本 由美, 齋藤 陽平, 小関 英一, 木村俊作, 大久保 恭仁
  • Organizer: 第53回日本核医学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20131108-10
• [Presentation] EGCG によるEGF 応答性加齢ラット正常肝細胞に対する影響 (2013)
  • Author(s): 小林 智徳, 齋藤 陽平, 山本 由美, 山本文彦, 大久保 恭仁
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130328-30
• [Presentation] The Effect of Aging on Lipid Metabolism and Proliferative Capacity During Liver Regeneration (2012)
  • Author(s): Tomonori Kobayashi, Yohei Saito, Hidekazu Takahashi, Mistutaka Watanabe, Yumi Yamamoto, Fumihiko Yamamoto, Yasuhito Ohkubo
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20121212-14
• [Presentation] EGF 応答性細胞増殖に及ぼす電離放射線および加齢の影響 (2012)
  • Author(s): 小林 智徳, 齋藤 陽平, 桑原 義和, 福本基, 福本 学, 山本 由美, 山本 文彦, 大久保 恭仁
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第55回大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20120906-08
• [Presentation] 放射線耐性肝がん細胞の細胞増殖能 (2012)
  • Author(s): 小林 智徳, 齋藤 陽平, 岸田 彰, 工藤 千春, 桑原 義和, 福本 基, 福本 学, 山本 由美, 山本 文彦, 大久保 恭仁
  • Organizer: 日本放射線影響学会 第55回大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 20120906-08
• [Presentation] <125>^I 標識A_3B 型ラクトソームの合成と腫瘍モデルマウスにおける生体内分布 (2012)
  • Author(s): 大西 いぶき, 山本 文彦, 木村 光晴, 原恵理, 原 功, 牧野 顕, 山本 由美, 齋藤 陽平, 小関 英一, 木村 俊作, 大久保 恭仁
  • Organizer: 第12回放射性医薬品・画像診断薬研究会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] A_3B 型ラクトソームの125I 標識体合成と基礎的評価 (2012)
  • Author(s): 大西 いぶき, 山本 文彦, 柴田 彩佳, 中澤 由香里, 金夫 有惟, 木村 光晴, 牧野 顕, 原 功, 山本 由美, 齋藤 陽平, 小関 英一, 木村 俊作, 大久保 恭仁
  • Organizer: 第51回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 2012-10-07
• [Presentation] COX-2 イメージングを目的としたindomehtacin 誘導体のin vitro 脳移行性評価 (2012)
  • Author(s): 山本 由美, 高橋 佳那江, 千葉 真由美, 長嶋 春香, 齋藤 陽平, 山本 文彦, 前田 稔, 大久保 恭仁
  • Organizer: 第51回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 2012-10-07
• [Presentation] 脳COX-2 イメージングのためのindomethacin dibenzoyl thiamide の合成 (2012)
  • Author(s): 長嶋 春香, 山本 由美, 高木 栄里佳, 齋藤 陽平, 山本 文彦, 大久保 恭仁
  • Organizer: 第51回日本薬学会東北支部大会
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 2012-10-07
• [Remarks]
  • URL: http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/hosya/index.html