2013 Fiscal Year Research-status Report
マイクロＲＮＡ解析を用いた肺癌の予後予測および抗癌剤効果予測
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24791455
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐野 厚 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究医 (20569834)
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| Keywords | 腫瘍外科学 / 肺癌 / マイクロRNA / エピジェネティクス / ＤＮＡメチル化 |
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| Research Abstract |
原発性肺癌におけるエピジェネティックなmicroRNA発現状況を明らかにするために，microRNA 687個をゲノム上に再マップし，ゲノム構造より１）CpGアイランド上にあるmicroRNA，２）CpGアイランドの下流1kBPにあるmicroRNA，３）CpGアイランドが第一エクソンにあり，その遺伝子のイントロンに存在するmicroRNAに分類した．DNA脱メチル化剤である5’-aza-dCで処理前後の肺癌細胞株６株での発現状態の変化および肺癌切除サンプルでのmicroRNAの発現の検討を行い，microRNA 34bがDNAメチル化により肺癌で発現抑制を受けること，発現低下とリンパ管侵襲が相関することを明らかにした．
またこれらの解析を通じて，microRNA 139が肺癌で発現低下をしていることを見いだした．microRNA 139はmicroRNA 139をイントロンに含むPDE2Aと発現の相関が認められたため，PDE2Aのプロモータ領域の解析を行った．PDE2AのCpGアイランドではDNAメチル化は認められなかった．肺癌細胞株を用いてクロマチン免疫沈降を行ったところ，低発現の細胞株ではPDE2Aプロモータ領域のH3K4メチル化が減少しH3K27メチル化は増加していた．一方，H3K9メチル化と発現量の間には相関は認められなかった．従って，microRNA 139はPDE2Aプロモータのヒストン修飾（特にH3K27メチル化）によって制御されていることが示唆された．さらに，microRNA 139とPDE2Aが低発現の細胞株をヒストン脱アセチル酵素阻害薬トリコスタチンＡとH3K27メチル化酵素阻害薬DZNepにより薬剤処理したところmicroRNA 139とPDE2Aの発現誘導が認められた．
肺癌切除サンプルにおけるmicroRNA 139の発現量と臨床病理学的解析を行ったところ，発現低下群で統計的有意差を持ってリンパ節転移および脈管侵襲が認められた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
文献情報のみでなく，公開されているゲノム情報などのバイオインフォマティックリソースを用いて新たに肺癌の病理学的マーカーとなるmicroRNAを明らかにすることができた．またこのmicroRNAがヒストン修飾を介した発現制御を受けていることが明らかとなった．
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| Strategy for Future Research Activity |
microRNA 139は肝細胞癌や乳癌など肺癌以外のがんにおいて転移抑制性に機能するとの報告が近年散見される．実際に肺癌切除サンプルにおける解析でもmicroRNA 139の低発現と脈管浸潤、遠隔リンパ節転移の間に相関が認められており，肺癌細胞株を用いてmicroRNA 139の強制発現による機能解析を進める予定である．
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
原発性肺癌におけるマイクロＲＮＡ１３９のエピジェネティックな発現制御機序を，肺癌細胞株および肺癌切除サンプルを用いて解析している．これまでの成果を論文として投稿したところ，査読者より追加実験を要請された．そのため，追加実験および論文作成・掲載にかかる費用が次年度に生じることが確実となった．
現在投稿中の，原発性肺癌におけるマイクロＲＮＡ１３９のエピジェネティックな発現制御機序に関する論文において，追加実験および論文作成・掲載に要する費用のために使用する．
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[Journal Article] Epithelial to mesenchymal transition in murine tracheal allotransplantation: an immunohistochemical observation.2013
Author(s)
Konoeda C, Koinuma D, Morishita Y, Sano A, Nagayama K, Motomura N, Kakimi K, Miyazono K, Nakajima J, Nicolls MR, Murakawa T.
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Journal Title
Transplantation Proceedings
Volume: 45
Pages: 1797-1801
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Loss of PABPN1 and alternative polyadenylation yield poor prognosis in non-small cell lung cancer.2014
Author(s)
Ichinose J, Watanabe K, Sano A, Nagase T, Nakajima J, Fukayama M, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D.
Organizer
3rd AACR-IASLC Joint Conference on the Molecular Origins of Lung Cancer
Place of Presentation
Sandiego, CA, USA.
Year and Date
20140106-20140111
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