2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＧＳＫ３βを分子標的とする悪性グリオーマ治療の基礎基盤の構築
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24791491
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
宮下 勝吉 金沢大学, 医学系, 助教 (80624874)
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| Keywords | グリオブラストーマ |
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| Research Abstract |
1. 申請者らの教室で構築されたマウス脳腫瘍モデル (Proc Natl Acad Sci U S A. 2009) を用い、至適薬剤量をもとに四種類のGSK3β阻害医薬品をそれぞれ単剤投与した。投与マウス腫瘍ではGSK3βの基質である GS (glycogen synthase)のリン酸化が低下しており、in vivoでのGSK3β阻害効果を確認した。また、それぞれの薬剤で種々の程度に細胞浸潤が抑制された（論文作成中）。
2. 神経膠芽腫細胞株4種に対し、GSK3b小分子阻害剤（AR-A014418）を使用したところ、
methylation specific PCRアッセイでMGMTプロモーターのメチル化が促進されていた。また、下流に位置するc-Mycに注目し、MGMTプロモーターへの結合をクロマチン免疫沈降法で測定したところ、c-MycはDNA(cytosine-5)-methyltransferase 3Aを誘導しMGMTプロモーターに結合し、プロモーターのメチル化を促進していた。これらの結果から、GSK3β阻害によるtemozolomide感受性の亢進のメカニズムが、c-Mycを介したMGMTプロモーターメチル化であることを証明した（Carcinogenesis 2013）。
3.これまでの基礎研究結果を受けて、トランスレイショナルリサーチとして、学内倫理委員会の承認を得て「GSK3β阻害作用を有する薬品を使用した悪性グリオーマの化学療法」と題する小規模第I/II相臨床試験を開始し、現在までに8例に施行した（倫理委員会課題番号774、特開2012-41314）。その解析結果については、複数の学会で報告している。
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