2013 Fiscal Year Annual Research Report
マイクロＲＮＡによるｍＴＯＲＣ２の制御機構の解明と治療への応用
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24791501
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70467661)
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| Keywords | mTOR / miRNA / グルタミン代謝 |
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| Research Abstract |
神経膠芽腫（悪性グリオーマ）に対する最近の遺伝子解析においてThe mammalian target of rapamycin (mTOR) は神経膠芽腫治療の効果的な分子標的の一つとして取り上げられている。mTOR は複数の蛋白から構成される2種類の複合体として存在しmTORC1 およびmTORC2 と呼ばれる。申請者らは、EGFR 遺伝子の増幅・変異を示すグリオーマ細胞ではmTORC2 シグナルが活性していることを報告した(Tanaka K et al. Cancer Discovery, 1(6):524-538. 2011)。また、悪性グリオーマを含む多くのがん細胞のエネルギー代謝が解糖系に依存していることはWarburg効果として明らかである。申請者らはmTORC2によるc-Mycおよび解糖系の制御はFoxOのアセチル化を介し、miR-34cの発現はmTORC2の活性化の状態と強く相関していることを報告した (Masui K, Tanaka K etal. Cell Metab. 18(5):726-39. 2013)。しかし、mTORシグナルが他の代謝リモデリングに及ぼす影響については未だ不明である。そこで、ラパマイシンまたはPP242を用いたmTOR阻害剤の投与によって細胞内代謝の変化について解析を行った。
mTOR阻害剤によりグリオーマ細胞の培養液中のグルコース消費および乳酸産生は著明に抑制されたが、グルタミン取り込みの著明な亢進は認めなかった。しかし、メタボローム解析によってグルタミン酸の有意な上昇を認めた。また、TCA回路内の代謝物では、α-ケトグルタル酸、クエン酸（イソクエン酸）、コハク酸、の有意な上昇を認めた。その他、アミノ酸の中ではアスパラギン酸の上昇を認めた。また、real-time PCRでの代謝酵素のmRNA量の解析では、mTOR阻害剤によりグルタミンからグルタミン酸産生を調節する代謝遺伝子グルタミナーゼの発現亢進を認めた。グリオーマ細胞において、mTOR阻害剤投与によりグルコース代謝の抑制と共にグルタミン代謝の亢進を認めた。このことから、グルタミン代謝について解析を続けている。
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[Journal Article] EGFR Mutation-Induced Alternative Splicing of Max Contributes to Growth of Glycolytic Tumors in Brain Cancer.2013
Author(s)
Babic I, Anderson ES, Tanaka K, Guo D, Masui K, Li B, Zhu S, Gu Y, Villa GR, Akhavan D, Nathanson D, Gini B, Mareninov S, Li R, Camacho CE, Kurdistani SK, Eskin A, Nelson SF, Yong WH, Cavenee WK, Cloughesy TF, Christofk HR, Black DL, Mischel PS.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 17(6)
Pages: 1000-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The mTOR Kinase Inhibitors, CC214-1 and CC214-2, Preferentially Block the Growth of EGFRvIII-Activated Glioblastomas.2013
Author(s)
Gini B, Zanca C, Guo D, Matsutani T, Masui K, Ikegami S, Yang H, Nathanson D, Villa GR, Shackelford D, Zhu S, Tanaka K, Babic I, Akhavan D, Lin K, Assuncao A, Gu Y, Bonetti B, Mortensen DS, Xu S, Raymon HK, Cavenee WK, Furnari FB, James CD, Kroemer G, Heath JR, Hege K, Chopra R, Cloughesy TF, Mischel PS.
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Journal Title
Clin Cancer Res.
Volume: 19(20)
Pages: 5722-32
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] mTOR Complex 2 Controls Glycolytic Metabolism in Glioblastoma through FoxO Acetylation and Upregulation of c-Myc.2013
Author(s)
Masui K, Tanaka K, Akhavan D, Babic I, Gini B, Matsutani T, Iwanami A, Liu F, Villa GR, Gu Y, Campos C, Zhu S, Yang H, Yong WH, Cloughesy TF, Mellinghoff IK, Cavenee WK, Shaw RJ, Mischel PS.
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Journal Title
Cell Metab.
Volume: 18(5)
Pages: 726-39
DOI
Peer Reviewed
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