ペプチドＤＤＳを用いた新規ホウ素製剤による悪性脳腫瘍治療研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24791502
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 道上 宏之 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20572499)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 癌 / 癌治療 / 粒子線治療 / ホウ素中性子捕捉療法 / ホウ素製剤 / 悪性脳腫瘍 / PET

Outline of Annual Research Achievements

本申請は「ペプチドを用いたドラッグデリバリーシステム（DDS）」に関する研究である。
ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）は、悪性腫瘍細胞に対してホウ素を取りこませ、中性子照射により、腫瘍殺傷効果を得る治療法である。BNCTは、現在多施設共同研究による臨床研究段階であるが、その課題の中で、本申請は「ホウ素製剤を悪性脳腫瘍細胞内部に、そして、腫瘍選択的にペプチドを用いて運搬し、中性子照射により腫瘍を効率よく殺傷する」ことを主目的とする。ペプチドは、ホウ素製剤を容易に修飾することが可能で様々な機能を付加し、高機能化することができるため、本研究の成果はペプチドベクターを用いた薬剤運搬のための革新的方法となる。
現在臨床研究で用いられているホウ素化合物は、BPAとBSHの2種類がある。BPAはホウ素１個に対し、アミノ酸のフェニルアラニンを融合させたもので、BPAは、アミノ酸の代謝の多い悪性腫瘍細胞に能動的取り込まれ、蓄積する。しかしながら、悪性腫瘍であっても、休止期にあり、細胞分裂が止まっている腫瘍細胞には取り込まれないこと、BBBを通過するため、正常細胞にも取り込まれること、などが弱点として挙げられる。一方、BSHはホウ素12個からなる大きなホウ素化合物である。BBBを通過しないため、BBBの破たんしている脳腫瘍部位に特異的に漏出する。しかし、BSHは細胞内への能動的取り込みがないため、細胞と細胞の間質に局在するのみである。ホウ素中性子捕捉反応は、細胞内での殺細胞効果であることを考えると、細胞外にしか存在しないBSHの効果は低いと考えられる。これらの問題によりいまだ治療にとって最適なホウ素製剤は完成していない。
本プロジェクトにおいて、BSHをペプチド修飾する事によりBSHを細胞内へ導入することに成功した。さらに臨床応用へ向け、より合成が簡単な、また薬物動態評価を行うことができるシステムを構築した。

Research Products

• [Journal Article] Annexin A2 regulates angiogenesis and invasion phenotypes of malignant glioma. (2015)
  • Author(s): Onishi M, Ichikawa T, Kurozumi K, Inoue S, Maruo T, Otani Y, Fujii K, Ishida J, Shimazu Y, Yoshida K, Michiue H, Antonio Chiocca E, Date I.
  • Journal Title: Brain Tumor Pathol Volume: なし
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cdk5rap1-mediated 2-methylthio modification of mitochondrial tRNAs governs protein translation and contributes to myopathy in mice and humans. (2015)
  • Author(s): Wei FY, Zhou B, Suzuki T, Miyata K, Ujihara Y, Horiguchi H, Takahashi N, Xie P, Michiue H, Fujimura A, Kaitsuka T, Matsui H, Koga Y, Mohri S, Suzuki T, Oike Y, Tomizawa K.
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 21 Pages: 428-42
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2015.01.019.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The transdermal inhibition of melanogenesis by a cell-membrane-permeable peptide delivery system based on poly-arginine. (2014)
  • Author(s): Ookubo N, Michiue H, Kitamatsu M, Kamamura M, Nishiki T, Ohmori I, Matsui H.
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 35 Pages: 3396-405
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.12.055. Epub 2014 Jan 20.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The use of the ubiquitin-proteasome system in neurosurgery and the clinical applications of protein therapy]. (2014)
  • Author(s): Michiue H, Date I.
  • Journal Title: No Shinkei Geka Volume: 42 Pages: 899-906
  • DOI: 10.11477/mf.1436200003
• [Journal Article] A novel leucine zipper motif-based hybrid peptide delivers a functional peptide cargo inside cells. (2014)
  • Author(s): Hakata Y, Tsuchiya S, Michiue H, Ohtsuki T, Matsui H, Miyazawa M, Kitamatsu M.
  • Journal Title: Chem Commun (Camb). Volume: 51 Pages: 413-6
  • DOI: 10.1039/c4cc07459a. Epub 2014 Nov 18.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reduced neurotoxicity with combined treatment of high-dose methotrexate, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone (M-CHOP) and deferred radiotherapy for primary central nervous system lymphoma. (2014)
  • Author(s): Ichikawa T, Kurozumi K, Michiue H, Ishida J, Maeda Y, Kondo E, Kawasaki A, Date I.
  • Journal Title: Clin Neurol Neurosurg Volume: 127 Pages: 106-11
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2014.10.011. Epub 2014 Oct 22.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The development of whitening peptide with peptide percutaneous drug delivery system (2015)
  • Author(s): 道上宏之 大久保奈々子 北松瑞生 松下博昭 西木禎一 松井秀樹
  • Organizer: 第92回 日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場・展示場 （神戸 ポートアイランド）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 脳血液関門通過可能なアクチン重合抑制薬による膠芽腫に対する抗浸潤効果の検討 (2014)
  • Author(s): 道上宏之 林桂一郎 山田浩司 中山大輝 黒住和彦 市川智継 松下博昭 西木禎一 竹居孝二 富澤一仁 松井秀樹
  • Organizer: 第３２回日本脳腫瘍学会学術大会
  • Place of Presentation: シェラトン・グランデ・トーキョー・ベイ・ホテル「
  • Year and Date: 2014-11-30 – 2014-12-02
• [Presentation] 臨床応用へ向けた新規BSH-peptideの開発およびその薬物動態評価 (2014)
  • Author(s): 林 祐里、道上宏之、井口佳哉、北松瑞生、竹中文章、松下博昭、西木禎一、松井秀樹
  • Organizer: 平成26年度京都大学原子炉実験所専門研究会
  • Place of Presentation: 京都大学原子炉実験所 事務棟大会議室
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-09-30
• [Presentation] Short-Arginine domainを用いた新規BSH-peptideによる臨床応用へ向けた取り組み (2014)
  • Author(s): 林祐里,道上宏之, 井口佳哉,北松瑞生,松下博昭,西木禎一,富澤一仁,松井秀樹
  • Organizer: 第11回日本中性子捕捉療法学会学術大会
  • Place of Presentation: 大阪大学（吹田キャンパス）コンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-06
• [Presentation] Novel multi-linked mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) fused cell-penetrating peptide accelerated boron neutron capture therapy (BNCT) (2014)
  • Author(s): Michiue H, Iguchi Y, Sakurai Y, Kondo N, Kitamatsu M, Kawabata S, Miyatake, Nishiki T, Tomizawa K, Ono K, Matsui H
  • Organizer: 16th International Congress on Neutron Capture Therapy
  • Place of Presentation: Pörssitalo, Fabianinkatu 14, 00100 Helsinki, Finland
  • Year and Date: 2014-06-14 – 2014-06-19