エピゲノム網羅関連解析による術後悪心嘔吐の性差の機序解明

2012 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24791606
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 早瀬 知 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (20579007)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 国際情報交換

Research Abstract

平成24年度、申請者らはヒトについては200症例を集積し、ハプロタイプ解析を通じてTACR1遺伝子の一塩基多型は術後嘔気嘔吐と関与することを発見した。またヒトにおけるTACR1遺伝子の発現を調節すると考えられる遺伝子のプロモーター領域におけるメチル化が術後嘔気嘔吐の程度に関連することを発見した。このことをマウスで確認するべく、マウスにおいて術後嘔気嘔吐モデルを作製し、脳内複数部位のニューロンをレーザーマイクロダイセクションにより単離し、単離ニューロンよりTACR1遺伝子プロモーター領域におけるメチル化率の測定・mRNAの発現プロファイルを観測する実験系を確立した。現時点で嘔気嘔吐の中枢と考えられている最後野・孤束核・被殻におけるメチル化率・mRNAの発現プロファイルとマウスの嘔吐行動とを対照している。その一環として、TACR1遺伝子プロモーター領域において血液と被殻でメチル化率が相関することを発見し、マウスにおいても被殻におけるメチル化率と嘔吐行動とが相関することを認めた。このことにより、血液のTACR1遺伝子プロモーター領域におけるメチル化率の測定は術後嘔気嘔吐のバイオマーカーとなりえる可能性が示唆された。
さらにエストロゲン受容体のアゴニスト・アンタゴニストをそれぞれ投与したマウスにおいてTACR1遺伝子の発現が脳内の各部位において増大していることを認め、女性において男性より多いエストロゲンの存在が術後嘔気嘔吐の原因となっている機序の一端を解明した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

脳内の複数部位におけるメチル化率の測定に必要な実験系は確立し、マウスの嘔吐行動と対照させることでヒトにも応用可能な知見が得られることと思われる。
一方で網羅的解析に関しては学内にバイオインフォマティシャンが不在であることから、国外のバイオインフォマティシャンにも協力を要請する計画である。また学内における設備を用いた場合、メチル化率解析ではなく、mRNAの包括的解析の方がより現実的であり、mRNAの抽出・解析に関する実験系を追加で確立した。
当初の実験の目的を実現することは可能であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

特にTACR1遺伝子の発現プロファイルがPONVにインパクトを与えることを確認するため、追加でヒト由来のTACR1遺伝子の発現プロファイルを解析する。またマウスの各嘔吐中枢におけるmRNA発現プロファイルを確認する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

分子遺伝子学的試薬に全て用いる予定である。