Role of Ubiquitin-Proteasome System in Osteoclast Differentiation

2013 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 24791980
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Functional basic dentistry
• Research Institution: Fukuoka Dental College (2013); Kyushu Dental College (2012)
• Principal Investigator: FUKUSHIMA Hidefumi 福岡歯科大学, 歯学部, 准教授 (70412624)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: 破骨細胞 / ユビキチン化 / プロテアソーム / SCF型ユビキチンリガーゼ / NF-kB / FBW7 / b-TRCP

Research Abstract

Ubiquitin-Proteasome pathway has been recently shown to influence osteoclast formation and function, the precise molecular cascade underlying these effects is presently unclear. Recent our studies showed that b-TRCP induced processing of NFkB2/p100 to p52 is the critical step in activation of RANKL induced alternative NF-kB signaling pathway. This processing event is triggered by NIK-IKKa induced phosphorylation of NFkB2. In this study, we found novel activation mechanism of b-TRCP induced NFkB2/p100 processing pathway via Akt/Cot-IKKa activation. Furthermore, we identified Fbw7 as a physiological E3 ligase controlling NFkB2/p100's stability. It further implicates that Fbw7 might exert osteoclast differentiation by regulating NF-kB activity. These results suggested that NFkB2 is the unique molecule regulated by multiple ubiquitin proteasomal pathways in osteoclast differentiation.

Research Products

• [Journal Article] RelB-induced expression of Cot, an MAP3K family member, rescues RANKL-induced osteoclastogenesis in alymphoplasia mice by promoting NF-κB2 processing by IKKα (2014)
  • Author(s): Taniguchi R, Fukushima H, Osawa K, Maruyama T, Yasuda H, Weih F, Doi T, Maki K, Jimi E
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289 Pages: 7349-61
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.538314
• [Journal Article] SCF-mediated Cdh1 degradation defines a negative feedback system that coordinates cell-cycle progression (2013)
  • Author(s): Fukushima H, Ogura K, Wan L, Lu Y, Li V, Gao D, Liu P, Lau AW, Wu T, Kirschner MW, Inuzuka H, Wei W
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 4 Pages: 803-16
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.07.031
• [Journal Article] Regulation of APC(Cdh1) E3 ligase activity by the Fbw7/cyclin E signaling axis contributes to the tumor suppressor function of Fbw7 (2013)
  • Author(s): Lau AW, Inuzuka H, Fukushima H, Wan L, Liu P, Gao D, Sun Y, Wei W
  • Journal Title: Cell Res Volume: 23 Pages: 947-61
  • DOI: 10.1038/cr.2013.67
• [Journal Article] p130Cas, Crk-associated substrate, plays important roles in osteoclastic bone resorption (2013)
  • Author(s): Nagai Y, Osawa K, Fukushima H, Tamura Y, Aoki K, Ohya K, Yasuda H, Hikiji H, Takahashi M, Seta Y, Seo S, Kurokawa M, Kato S, Honda H, Nakamura I, Maki K, Jimi E
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 28 Pages: 2449-62
  • DOI: 10.1002/jbmr.1936
• [Journal Article] Disruption of NF-κB1 prevents bone loss caused by mechanical unloading (2013)
  • Author(s): Nakamura H, Aoki K, Masuda W, Alles N, Nagano K, Fukushima H, Osawa K, Yasuda H, Nakamura I, Mikuni-Takagaki Y, Ohya K, Maki K, Jimi E
  • Journal Title: J Bone Miner Res Volume: 28 Pages: 1457-67
  • DOI: 10.1002/jbmr.1866
• [Journal Article] Acetylation-dependent regulation of Skp2 function (2012)
  • Author(s): Inuzuka H, Gao D, Finley LW, Yang W, Wan L, Fukushima H, Chin YR, Zhai B, Shaik S, Lau AW, Wang Z, Gygi SP, Nakayama K, Teruya-Feldstein J, Toker A, Haigis MC, Pandolfi PP, Wei W
  • Journal Title: Cell Volume: 150(1) Pages: 179-93
  • DOI: 10.1016/j.cell.2012.05.038
• [Journal Article] SCF(β-TRCP) suppresses angiogenesis and thyroid cancer cell migration by promoting ubiquitination and destruction of VEGF receptor 2 (2012)
  • Author(s): Shaik S, Nucera C, Inuzuka H, Gao D, Garnaas M, Frechette G, Harris L, Wan L, Fukushima H, Husain A, Nose V, Fadda G, Sadow PM, Goessling W, North T, Lawler J, Wei W
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 209 Pages: 1289-307
  • DOI: 10.1084/jem.20112446
• [Journal Article] SCF(Fbw7) modulates the NFkB signaling pathway by targeting NFkB2 for ubiquitination and destruction (2012)
  • Author(s): Fukushima H, Matsumoto A, Inuzuka H, Zhai B, Lau AW, Wan L, Gao D, Shaik S, Yuan M, Gygi SP, Jimi E, Asara JM, Nakayama K, Nakayama KI, Wei W
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 1 Pages: 434-43
• [Journal Article] Accumulation of p100, a precursor of NF-κB2, enhances osteoblastic differentiation in vitro and bone formation in vivo in aly/aly mice (2012)
  • Author(s): Seo Y, Fukushima H, Maruyama T, Kuroishi KN, Osawa K, Nagano K, Aoki K, Weih F, Doi T, Zhang M, Ohya K, Katagiri T, Hosokawa R, Jimi E
  • Journal Title: Mol Endocrinol Volume: 26 Pages: 414-22
  • DOI: 10.1210/me.2011-1241
• [Presentation] RelB の過剰発現は破骨細胞分化を誘導する (2014)
  • Author(s): 谷口 礼, 牧 憲司, 福島 秀文, 自見 英治郎
  • Organizer: 第52回日本小児歯科学会大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-05-17
• [Presentation] NF-κB2のプロセシングとRe1Bの核移行は破骨細胞分化を誘導する (2013)
  • Author(s): 谷口 礼, 福島 秀文, 林 秀, 自見 英治郎, 牧 憲司
  • Organizer: 第31回日本小児歯科学会九州地方会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-10-20
• [Presentation] 力学的非荷重による骨量減少はNF-κB1の欠損により抑制される (2013)
  • Author(s): 中村 仁美, 福島 秀文, 自見 英治郎, 牧 憲司
  • Organizer: 第31回日本小児歯科学会九州地方会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-10-20
• [Presentation] RelB はNF-κB2 のプロセシングを誘導し, aly/aly マウスの破骨細胞分化抑制を解除する (2013)
  • Author(s): 谷口 礼, 福島 秀文, 牧 憲司, 自見 英治郎
  • Organizer: 第55回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2013-09-21
• [Presentation] 新規NF-κB 選択的阻害剤は口腔癌による顎骨浸潤を抑制する (2013)
  • Author(s): 多田 幸代, 福島 秀文, 大澤 賢次, 自見 英治郎
  • Organizer: 第55回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2013-09-21
• [Presentation] 若手の口腔生理学研究最前線 : 歯牙交換の分子生理学的メカニズムと歯牙交換異常の病態生理学 (2013)
  • Author(s): 福島 秀文
  • Organizer: 第55回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2013-09-20
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌による顎骨浸潤におけるNF-κB の役割 (2012)
  • Author(s): 多田 幸代, 福島 秀文, 大澤 賢次, 自見 英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] NF-κB p65 はSmad4 と結合することでBMP2 による骨芽細胞分化を抑制する (2012)
  • Author(s): 平田 志津[土屋], 福島 秀文, 片桐 岳信, 諸冨 孝彦, 青木 和広, 永野 健一, 大谷 啓一, 寺下 正道, 自見 英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] NF-κB2 のp100 のプロセシングは骨代謝において重要である (2012)
  • Author(s): 大澤 賢次, 福島 秀文, Alles Neil, 青木 和広, 張 皿, 大谷 啓一, 自見 英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] NF-κB1 の欠損は非荷重による骨量減少を抑制する (2012)
  • Author(s): 中村 仁美, Alles Neil, 青木 和広, 増田 渉, 福島 秀文, 大谷 啓一, 牧 憲司, 自見 英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 破骨細胞分化にはNF-κB2 のプロセシングとRelBの核移行が関与する (2012)
  • Author(s): 谷口 礼, 福島 秀文, 牧 憲司, 自見 英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] SCFFBW7 によるNF κ B2/p100 のユビキチン化はNF-κB シグナル活性を制御する (2012)
  • Author(s): 福島 秀文, 大澤 賢次, 増田 渉, 自見英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] 破骨細胞分化にはNF-κB2 のプロセシングとRelB の核移行が関与する (2012)
  • Author(s): 谷口 礼, 高村 伊都子, 牧 憲司, 福島秀文, 自見 英治郎
  • Organizer: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • Place of Presentation: 福島
  • Year and Date: 2012-09-15