2013 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病アミロイドβオリゴマーの代謝機構及び神経細胞障害性に関する研究
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24800015
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 唯史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2012-08-31 – 2014-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / アポリポプロテインE |
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| Research Abstract |
本研究において、Aβ oligomerの代謝及びその神経細胞障害性について、特に次の２つのポイントについて研究を遂行した。
まずCLACがAβmonomer及びAβoligomerの代謝に及ぼす影響をin vivoレベルで明らかにするため、前年度までに作出したAPP/CLAC-P二重トランスジェニック(double tg)マウスを用いて解析したところ、APP/CLAC-P double tgマウスAPP tgマウスに比べ、アミロイド蓄積の成熟化し、さらにin vivo 脳微小透析法により、脳内のISF Aβ濃度が低下することを見出した。この結果はCLACがアミロイド斑から何らかのAβ分子種が遊離することを抑制することにより、アミロイド蓄積の成熟化を促している可能性が示唆された。
またapoEとAβoligomerの相互作用を評価することを目的として、前年度までにapoEのカルボキシ末端、及びAβのアミノ末端にsplit-luciferaseを付加することにより、apoEとAβの相互作用を簡便に評価できる実験系の樹立に成功した。そこでこの実験系を用いてapoEのアイソフォーム特異的なAβとの相互作用を検討したところ、アルツハイマー病の遺伝的発症危険因子であるapoE4では他のアイソフォームに比べ、luciferase発光が増加することが確かめられた、この結果はapoE4はAβとより結合することにより、アルツハイマー病発症に関わる可能性が考えられた。さらにこの実験系を用いてapoE/Aβ複合体が神経細胞に内在化されることも見いだし、AβがapoEを介して神経細胞に取り込まれる様子が確かめられた。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] RNA binding mediates neurotoxicity in the transgenic Drosophila model of TDP-43 proteinopathy2013
Author(s)
Ryoko Ihara, Koji Matsukawa, Yusei Nagata, Hayato Kunugi, Shoji Tsuji, Takahiro Chihara, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Tomoko Wakabayashi, Tadafumi Hashimoto, and Takeshi Iwatsubo
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: 22
Pages: 4474-4484
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Human aloe isoforms delivered via gene transfer differentially modulate Alzheimer's disease by affecting amyloid deposition, clearance, and neurotoxicity2013
Author(s)
Hudry E, Dashkoff J, Lee A, Takeda S, Koffie RM, Hashimoto T, Scheel M, Spires-Jones T, Arbel-Ornath M, Betensky R, Davidson BL, Hyman BT
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Journal Title
Sci. Trans. Med.
Volume: 5
Pages: 212ra161
DOI
Peer Reviewed
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