2013 Fiscal Year Annual Research Report

線虫をモデルとした重金属ストレス感知システムの同定

Research Project

Project/Area Number	24870025
Research Institution	Tokyo Women's Medical University
Principal Investigator	藤木恒太東京女子医科大学, 医学部, 助教 (80632504)
Project Period (FY)	2012-08-31 – 2014-03-31
Keywords	重金属 / ストレス応答 / シグナル伝達
Research Abstract	1.これまでに線虫では、KGB-1 MAPキナーゼ経路が金属ストレス応答を制御することが報告されている。しかしながら、重金属ストレスがどのように感知されているのかは、未だに不明であるため、その解明を目指し、以下の研究成果を得た。(1)これまでに、セロトニンの前駆体5-Hydroxytriptophanを合成する酵素CAT-4が重金属ストレス応答に関わることが、分かってきた。そこで、CAT-4が合成に関与するセロトニン以外のアミンが重金属ストレス応答に関与するか調べたところ、セロトニン以外のアミン合成に関わるCAT-2は重金属ストレス応答に関与しないことがわかった。このことから、セロトニンが重金属ストレス応答に重要であることが示唆された。(2)これまでに、セロトニン受容体のSER-7が応答に関与することが分かっていた。そこで、他のセロトニン受容体も重金属ストレス応答に関与するか調べたところ、SER-1は関与するが、SER-4は関与しないことがわかった。このことから、重金属ストレス応答に関与するセロトニン受容体に特異性があることが示唆された。 2.重金属であるカドミウムは腎組織に対して障害をきたす環境汚染物質として報告されているが、その詳細なカドミウムストレス応答経路は十分理解されていない。そこで、ヒト近位尿細管上皮細胞（HK-2細胞）を用いてカドミウムストレス応答経路の解明を目指し、以下の研究成果を得た(Fujiki K, Arch Toxicol., 2013, 2014)。(1)カドミウム曝露依存的にPI3K/Akt経路が活性化し、転写因子FOXO3aをリン酸化した。その結果、FOXO3aは核外へ輸送され、カドミウムの毒性が減弱された。(2)活性化したPI3K/Akt経路はキナーゼmTORをリン酸化し活性化する一方、キナーゼGSK3をリン酸化し不活性化した。その結果、転写因子ATF4の発現が増加し、カドミウムの毒性は減弱された。
Current Status of Research Progress	Reason 25年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	25年度が最終年度であるため、記入しない。