2013 Fiscal Year Annual Research Report
糖尿病性腎症における糸球体内皮細胞内インスリンシグナルの働き
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24890148
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
美馬 晶 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00432401)
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| Project Period (FY) |
2012-08-31 – 2014-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / インスリンシグナル / 血管内皮細胞 |
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| Research Abstract |
血管内皮細胞特異的IRS1過剰発現マウス(EC-IRS1Tg)を確立した。血管内皮特異的プロモーターには従来から知られているTie-1, Tie-2, eNOS, PECAM-1, P-selectinなどがあげられるがこれらのプロモーターは血球系細胞や平滑筋細胞にも発現することが明らかになっている。申請者は血管内皮発現特異性が非常に高いVE-cadherinプロモーターを使用し、本ベクターにhIRS1遺伝子を組み込み、transgeneを作製した。EC-IRS1Tgから血管内皮細胞primary cultureを行い、インスリンシグナルを確認したところリン酸化Akt、eNOSともにWTにおける血管内皮細胞に比べインスリン無刺激で2倍程度上昇していた。インスリン刺激はリン酸化Akt、eNOSをともに上昇させたが、WTに比してEC-IRS1Tgでは1.5～2倍上昇していた。各組織におけるインスリンに対する反応を検討したところEC-IRS1Tgの左室、大動脈、大腿動脈、筋肉におけるリン酸化AktはWTに比べ1.5～4倍と著明に増加していた。しかしながら脂肪組織では両者間で差は認めなかった。これらマウスを用いて腹腔内ブドウ糖負荷試験、腹腔内インスリン負荷試験を行ったところ、いずれにおいても両者間で有意差は認められなかった。下大静脈よりインスリン(10mU/g)を投与し、腎皮質におけるインスリンシグナルを確認したところEC-IRS1Tgにおけるリン酸化Akt、eNOSは共にWTに比べ1.2～1.3倍増加していた。ストレプトゾトシンにより糖尿病を誘発し、酸化ストレスマーカーとして尿中8-OHdGを計測したところEC-IRS1TgではWTに比べ尿中8-OHdG排泄量は50％近く減少していた。さらに、糖尿病誘発後6か月の腎皮質を用いたwestern blottingにおいてfibronectin、IV型コラーゲンの増加はEC-IRS1TgではWTに比べ30～40％抑制されていた。現在、高脂肪食によるインスリン抵抗性状態でEC-IRS1Tgの解析を進め、糸球体内皮細胞内インスリンシグナルの増強作用が腎保護作用を示すかどうかを検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Dual involvement of growth arrest-specific gene 6 in the early phase of human IgA nephropathy2013
Author(s)
Nagai K, Miyoshi M, Kake T, Fukushima N, Matsuura M, Shibata E, Yamada S, Yoshikawa K, Kanayama HO, Fukawa T, Yamaguchi K, Izaki H, Mima A, Abe N, Araoka T, Murakami T, Kishi F, Kishi S, Tominaga T, Moriya T, Abe H, Doi T
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e66759
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serine phosphorylation sites on IRS2 activated by angiotensin II and protein kinase C to induce selective insulin resistance in endothelial cells2013
Author(s)
Park K, Li Q, Rask-Madsen C, Mima A, Mizutani K, Winnay J, Maeda Y, D'Aquino K, White MF, Feener EP, King GL
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: 33
Pages: 418-427
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 慢性腎臓病
Author(s)
美馬 晶、土井 俊夫
Organizer
第23回日本医療薬学会年会
Place of Presentation
仙台国際センター（宮城県）
Invited
