破骨細胞との共存下における癌細胞の生存促進と薬剤耐性の機序の解明およびその克服

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 24890152
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 渡邉 佳一郎 徳島大学, 大学病院, 助教 (20634554)
• Project Period (FY): 2012-08-31 – 2014-03-31
• Keywords: 骨髄腫 / 酸性環境 / 薬剤耐性

Research Abstract

多発性骨髄腫(MM)骨病変部では高度な酸性環境が形成されており、MM細胞が酸環境に適応しつつ薬剤耐性を獲得するという機構を明らかにしてきた。しかし、腫瘍細胞の酸感受受容体（pHセンサー）の発現調節機構については不明なことが多い。今回、酸性環境が及ぼすMM細胞のpHセンサーの発現とその下流シグナルの調節機序について調べた。1) 酸性培地あるいは破骨細胞との共存下でMM細胞株を培養すると、Aktのリン酸化とともにPim-2キナーゼの発現が誘導された。2) MM細胞株ではTDAG8、TRPV1などのpHセンサーが様々なレベルで発現したが、酸性環境下および破骨細胞共存下ではこれらの発現が亢進した。特に、破骨細胞との共存下ではこれらの発現亢進がより著明であった。3) PI3K阻害薬LY294002の添加により、酸性環境下でのAktのリン酸化の誘導が消失するとともにこれらのpHセンサーの発現亢進も減弱した。Pim阻害薬SMI-16aも用量依存的に酸性下でのpHセンサーの発現亢進を抑制した。4) 酸性下ではMM細胞の転写因子Sp1の核移行が促進され、この核移行はLY294002の添加によって抑制された。Sp1阻害薬terameprocolの添加により特に低pH領域を感知するTRPV1の酸性下での発現亢進が選択的に抑制された。5) Pim阻害薬SMI-16aは酸性下でより強力にMM細胞株に細胞死を誘導した。この作用はPI3K阻害薬の併用で協調的に増強された。MM細胞は酸を感受しPI3K-AktおよびPim-2を介する生存経路を活性化し、この活性化がさらに自らのpHセンサーの発現を増強しMM細胞の酸感受性と生存シグナルを亢進するという悪循環が形成されていることが示唆された。Pim阻害薬およびPI3K-Akt経路阻害薬は酸環境が賦与するMM細胞の薬剤耐性を克服する治療薬の候補と考えられた。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Presentation] 酸が惹起する骨髄腫細胞の酸感受と生存シグナルの悪循環 (2014)
  • Author(s): 天知良太 、安倍正博 、渡邉佳一郎 、寺町順平、原田武志、Hanson Derek、賀川久美子 、藤井志朗 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
  • Year and Date: 20140724-20140726
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 徳島骨代謝研究会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島（徳島県）
  • Year and Date: 20131121-20131121
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 癌と骨病変研究会
  • Place of Presentation: 千代田放送会館（東京都）
  • Year and Date: 20131118-20131118
• [Presentation] Acidic conditions epigenetically repress the TRAIL receptor DR4 in myeloma cells to confer their resistance to TRAIL. (2013)
  • Author(s): Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: ASBMR
  • Place of Presentation: ボルチモアコンベンションセンター（アメリカ）
  • Year and Date: 20131004-20131007
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 瀬戸内フォーラム
  • Place of Presentation: ホテル北野プラザ六甲荘（兵庫県）
  • Year and Date: 20130817-20130818
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 骨バイオサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
  • Year and Date: 20130714-20130714
• [Presentation] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down-regulation of the TRAIL receptor DR4. (2013)
  • Author(s): Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: International Bone and Mineral Society
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター・神戸ポートピアホテル（兵庫県）
  • Year and Date: 20130528-20130601
• [Presentation] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression. (2013)
  • Author(s): Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: nternational Myeloma Workshop
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府）
  • Year and Date: 20130403-20130407