2013 Fiscal Year Annual Research Report
新生児糖尿病の中枢神経症状およびＫＡＴＰチャネルの中枢機能の解明と新規治療基盤
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24890218
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
下村 健寿 自治医科大学, 医学部, 講師 (90636226)
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| Project Period (FY) |
2012-08-31 – 2014-03-31
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| Keywords | KATPチャネル / 新生児糖尿病 / DEND症候群 |
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| Research Abstract |
（1）トランスジェニックマウス：Bacサブクローニング&Red/ETシステムを用いた組み換えを行った結果、DENDを引き起こす変異型遺伝子であるR50Pが大腸菌に対する毒性を有することが明らかとなり大腸菌の増殖が停止する事態に陥った。そこでPgkNeoカセットを用いてターゲティングベクターを構築した。ES細胞を用いたスクリーニングも終了しマウス受精胚へのインジェクションの段階にこぎつけた。
（2）上記のトランスジェニックマウスの作成が遅延したため、通常のマウスを用いて薬理学的に脳KATPチャネルの開口を試みDEND症候群患者の状態の再現を試みKATPチャネル開口剤であるdiazoxideをラットの脳第三脳室に注入した。その結果、diazoxideが注入されたラットにおいて飲水量の有意な上昇が確認された。これは実際にR50Pを有するDEND症候群患者がSU剤の内服によって脳KATPチャネル閉鎖が促された場合に飲水量が極端に減少することに対応している。
(3) DEND症候群においてはSU剤が治療に有効であることが判明しているが、脳への移行がよくないことが神経症状の治療に有効な効果を挙げられない一因であると考えられる。そこで脳神経系疾患に有効な薬剤にSU剤と同様にKATPチャネル閉鎖させる作用を有する薬剤がないかの検討を行った。その結果、抗鬱剤であり禁煙補助薬として欧米で使用されているブプロピオンにKATPチャネル閉鎖作用があることが確認された。さらに抗てんかん作用を有するバルプロ酸にもKATPチャネルに作用する可能性を発見した。ブプロピオンやバルプロ酸がDEND症候群の治療に有効か否かについては安全面等の問題から今後の検討課題となるが、治療のひとつの方向性として重要な知見であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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